Pacient 3.Un bărbat de 35 de ani din India, în vârstă de 35 de ani, anterior sănătos, a fost internat la serviciul de urgență în ianuarie 2009 cu un istoric de 72 de ore de febră (38,9°C) și dureri toracice. La internare, a prezentat dispnee cu hipoxemie și tahipnee (PO2 de 5,9 kPa și ritm cardiac de 117 bpm). Testele inițiale de laborator au arătat leucopenie (2,2 × 109/litru cu 1,9 × 109/litru PMN), un nivel al proteinei C reactive de 193 mg/litru și teste urinare negative pentru antigenul pneumococic. Tratamentul a fost început cu amoxicilină-clavulanat (1 g la fiecare 8 h) și ofloxacină (200 mg la fiecare 12 h). Pacientul a dezvoltat rapid un sindrom de detresă respiratorie acută care a necesitat ventilație neinvazivă, precum și acidoză lactică (2,4 mmol/litru). Radiografia toracică a evidențiat pneumonie bilaterală fără revărsare pleurală. O tomografie computerizată a confirmat pneumonia bilaterală asociată cu leziuni necrotizante diseminate (Fig. 3). Bronhoscopia a evidențiat lichid alveolar hemoragic. S. aureus sensibil la meticilină și clindamicină a fost recuperat din lichidul de lavaj bronhoalveolar în cultură pură (108 CFU/ml); CMI la vancomicină a fost de 1,5 mg/litru. În ziua 2, s-a demonstrat că izolatul era purtător al genelor PVL. Această tulpină MSSA era ST217 și aparținea complexului clonal 22 (CC22). Tratamentul antibiotic a fost schimbat cu linezolid (600 mg la fiecare 12 h), clindamicină (600 mg la fiecare 8 h) și ofloxacină (200 mg la fiecare 12 h), plus IVIg (Tegeline la 1 g/kg/zi timp de trei zile consecutive). Starea pacientului s-a îmbunătățit, iar suportul respirator a fost retras. Valorile sale de laborator s-au îmbunătățit în același timp, cu o creștere a numărului de leucocite la 10,2 × 109/litru în ziua 3 și o scădere a nivelului de proteină C reactivă. A fost externat din unitatea de terapie intensivă în ziua 8. Tratamentul cu linezolid și clindamicină a fost continuat timp de 15 zile, iar pacientul a fost externat din spital în ziua 23. Testele serologice și PCR au fost negative pentru virusul gripal. PVL în probele seriale de spută a fost cuantificată cu o metodă de analiză imunoenzimatică (1); concentrația a atins un maxim de 3,6 mg/litru în ziua 2 și a scăzut rapid atunci când s-a început tratamentul cu antitoxină (0,06 mg/litru în ziua 5) (Fig. 2). Consultațiile de urmărire au arătat un bărbat sănătos, fără semne clinice de recidivă pulmonară. Două luni mai târziu, o scanare CT a confirmat o regresie cvasi-completă a leziunilor pulmonare.
O tomografie computerizată a confirmat pneumonia bilaterală asociată cu leziuni necrozante diseminate (săgeți) la pacientul 3.
Sușe de Staphylococcus aureus pozitive la leucocidinaanton-Valentine (PVL) au fost legate de pneumonia necrozantă care complică gripa sau alte boli cauzate de virusuri respiratorii (2, 8, 9, 14, 15, 17). Pneumonia necrozantă afectează în principal copiii și adulții tineri (vârsta medie, 14 ani) și este fatală în jumătate până la trei sferturi din cazuri (8, 9). Decesul apare de obicei rapid, după un timp median de numai 4 zile.
Riscul de suprainfecție cu tulpini de S. aureus producătoare de PVL poate fi crescut de gripă. Într-adevăr, incidența coinfecției documentate cu S. aureus a crescut de 5 ori în Statele Unite în timpul sezoanelor de gripă 2004-2007, comparativ cu incidența din perioadele interepidemice (5). Kallen et al. au identificat 51 de cazuri de pneumonie cu S. aureus dobândită în comunitate în 19 state americane în timpul sezonului gripal 2006-2007, dintre care 79% au implicat tulpini rezistente la meticilină și 51% au fost fatale (11). În studiul lui Hageman et al. (10), genele PVL au fost detectate în 85% din tulpinile de S. aureus dobândite în comunitate care au provocat pneumonie în timpul sezonului gripal 2003-2004.
Debutul leucopeniei și al hemoptiziei la pacienții cu gripă cu un sindrom de pneumonie rapid extins este sugestiv pentru pneumonia necrozantă și este asociat în mod independent cu o evoluție nefavorabilă în analiza multivariată (9). Într-o serie anterioară de 50 de cazuri de pneumonie necrozantă stafilococică, rata de supraviețuire a fost mai mică de 10% în rândul pacienților cu un număr de leucocite mai mic de 3 × 109/litru (9).
Pneumonia necrozantă fiind atât rară, cât și rapid letală, noile abordări terapeutice sunt dificil de evaluat, în parte din motive etice, punând astfel accentul pe studiile experimentale. PVL este supraexprimată în prezența β-lactaminelor, dar expresia sa poate fi blocată prin combinarea unui agent de suprimare a toxinei, cum ar fi clindamicina, linezolidul sau rifampicina, cu antibiotice bactericide care acționează asupra peretelui celular (3, 4, 16). În plus, imunoglobulina intravenoasă (IVIg) blochează efectul litic al PVL asupra celulelor polimorfonucleare (PMN) in vitro (6).
Descriem trei cazuri de pneumonie necrozantă severă și rapid progresivă datorată unor tulpini de S. aureus cu PVL pozitiv, dintre care una a fost rezistentă la meticilină. Cei trei pacienți au avut un număr minim de leucocite sub 3 × 109/litru, iar doi au avut hemoptizie. PVL a fost măsurată în probele de spută ale unuia dintre pacienți și s-a constatat că a atins un vârf în a doua zi de spitalizare. Clindamicina a fost adăugată la regimul antibiotic în curs de desfășurare la 15 ore după internarea în spital la un caz, în timp ce clindamicina, linezolidul și IVIg au fost administrate la 14 ore după internare la al doilea caz și în termen de 24 de ore la al treilea caz. Toți cei trei pacienți au supraviețuit.
Cele trei cazuri descrise aici sugerează că administrarea rapidă a tratamentului antitoxinic cu clindamicină/linezolid și/sau IVIg poate îmbunătăți rezultatul pneumoniei necrozante stafilococice asociate cu PVL (13), chiar și atunci când sunt prezenți factori agravanți. Deși se bazează pe trei observații cu cuantificarea PVL în probele respiratorii pentru un singur caz, aceasta sugerează, de asemenea, că pneumonia necrozantă poate evolua prin faze succesive (Fig. 2). Faza inițială, în care este probabil ca numărul de leucocite să fie normal, este caracterizată de un sindrom asemănător gripei care poate fi urmat de apariția unor tulburări pulmonare clinice sau radiologice. Următoarea fază acută „toxinică” corespunde apariției infiltrației pulmonare, hemoptiziei și leucopeniei care, prin analogie cu observațiile in vitro și pe animale, poate fi o consecință a inflamației exacerbate induse de afluxul masiv de PMN și de liza ulterioară a acestor celule de către PVL (7, 12). Producția de PVL a atins un vârf în timpul acestei faze la pacientul nostru 3, ajungând la o concentrație de 3,6 mg/litru în probele de spută. Concentrațiile de PVL din lichidul de abces de peste 1 mg/litru au fost legate de dimensiunea mai mare a abcesului (1). Într-un sistem in vitro, chiar și concentrațiile foarte scăzute de PVL sunt capabile să inducă leucopenie (7), iar efectul administrării directe de PVL în modelul de pneumonie la șoareci amintește aspectul necrotic al țesutului pulmonar la autopsie (8, 12). La cei trei pacienți ai noștri, este posibil ca această fază toxinică să fi fost abrogată prin administrarea rapidă de clindamicină, linezolid și/sau IVIg. Faza finală este o fază supurativă mai clasică, cu formarea de abcese, cu un număr de leucocite de 20 × 109 până la 30 × 109/litru (ca la cei trei pacienți ai noștri) și fără PVL detectabil. Dumitrescu și colab. (3) au arătat că agenții β-lactamiști stimulează eliberarea de PVL și că asocierea β-lactamiștilor cu clindamicină, rifampicină sau linezolid a suprimat inducerea PVL.
Este demn de remarcat faptul că toți cei trei pacienți au prezentat o ameliorare clinică marcantă în ciuda persistenței S. aureus în plămâni. Acest lucru sugerează că principalul obiectiv al tratamentului în stadiile incipiente ale bolii, care pun viața în pericol, ar trebui să fie contracararea efectelor toxinei, prin inhibarea producerii acesteia sau prin blocarea efectelor sale biologice, mai degrabă decât obținerea eliminării bacteriei. O nouă creștere a numărului de leucocite ar semnala faptul că acest obiectiv a fost atins. Cu toate acestea, eliminarea bacteriană este în mod clar necesară pentru o recuperare completă și, prin urmare, tratamentul bactericid trebuie administrat atât concomitent cu tratamentul antitoxinic, cât și după faza de criză.
În concluzie, în cazul pneumoniei severe dobândite în comunitate, tratamentul empiric activ împotriva principalei specii bacteriene vinovate (Streptococcus pneumoniae) trebuie început imediat. Dacă în acest context se observă o scădere rapidă a numărului de leucocite, atunci trebuie suspectat S. aureus producător de PVL și trebuie adăugat rapid un antibiotic care blochează expresia toxinei la orice antibioterapie în curs (ales în funcție de situația epidemiologică locală); utilizarea IVIg trebuie luată în considerare în cele mai grave cazuri. Clindamicina este activă împotriva majorității izolatelor comunitare de MRSA din grupurile clonale USA300 (în Statele Unite) și ST80 (în Europa). Studii clinice suplimentare ar putea permite confirmarea acestor recomandări.
.