Utilizarea acidului clorogenic împotriva diabetului zaharat și a complicațiilor sale

Abstract

Acidul clorogenic (AC) este un compus fenolic care se găsește în mod obișnuit în dietele umane pe bază de plante. CA este componenta principală a multor preparate din medicina tradițională chineză și, în ultimii ani, s-a constatat că are proprietăți hipoglicemice, hipolipidemice, antiinflamatorii, antioxidante și alte proprietăți farmacologice. În mod specific, AC ameliorează efectele diabetului zaharat (DM) și previne apariția acestuia. În plus, AC este, de asemenea, benefică împotriva complicațiilor care apar în urma diabetului zaharat, cum ar fi nefropatia diabetică (DN), retinopatia diabetică (DR) și neuropatia diabetică periferică (DPN). În cele ce urmează, trecem în revistă utilizarea AC în prevenirea și tratamentul DM și al complicațiilor sale, oferind un context pentru cercetări și utilizări medicale ulterioare.

1. Introducere

Acidul clorogenic (CA), numit și acidul 5-cafeoilchinic (5-CQA) , aparține familiei de acizi hidroxicinamici și este format din acidul cafeic și acidul chinic . CA este produs în plante pe calea acidului shikimic în timpul respirației aerobe. Acest compus este un ingredient, nu numai în alimente, ci și în preparatele din medicina tradițională chineză . În acestea din urmă, s-a constatat că exercită efecte hipoglicemiante , hipolipemiante , antibacteriene , antioxidante și antiinflamatorii. În acest context, efectele hipoglicemiante și hipolipidemice ale AC au atras atenția, în special în ceea ce privește posibila lor aplicare în prevenirea și tratamentul diabetului zaharat (DM) . DM este o boală metabolică cauzată de o funcție anormală a insulinei și caracterizată prin hiperglicemie. Principalele sale subtipuri sunt (1) DM de tip 1, cu deficit absolut de insulină, și (2) DM de tip 2, sau DM non-insulino-dependent, cu deficit relativ de insulină și rezistență la insulină.

Potrivit estimărilor Organizației Mondiale a Sănătății, DM afectează 366 de milioane de pacienți din întreaga lume, număr care se așteaptă să crească la 500 de milioane până în 2030 . DM este un factor de risc ridicat pentru accidente vasculare cerebrale, boli de inimă și boli renale, afectând astfel grav calitatea vieții și limitând sever dezvoltarea socială și economică . În ciuda faptului că multe studii au raportat utilizarea AC împotriva DM și a complicațiilor sale, aceste studii nu au fost sistematice, iar informațiile sunt dispersate în literatura de specialitate. Prezenta trecere în revistă își propune să organizeze aceste informații în vederea continuării lucrărilor de cercetare și a utilizării medicale.

2. Utilizarea AC pentru prevenirea și tratarea DM

2.1. Utilizarea AC pentru prevenirea și tratarea DM

2.1. Efectul AC asupra metabolismului glucozei

Hiperglicemia persistentă este caracteristica dominantă a DM. În momentul declanșării DM, celulele β din insulițe secretă continuu și în exces insulină pentru a reduce glicemia, ceea ce, în cele din urmă, provoacă leziuni ale celulelor β din insulițe și agravează hiperglicemia. În condiții de hiperglicemie persistentă, toxicitatea glucozei provoacă complicații cronice ale DM . S-a demonstrat că AC reduce glicemia la jeun; de exemplu, atunci când 15 pacienți cu toleranță deficitară la glucoză au fost expuși la 400 mg de AC, administrați de trei ori pe zi timp de 12 săptămâni, în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo . În alte studii clinice, extractul de boabe de cafea verde care conține CA a fost utilizat pentru a reduce glicemia la post la 21 de pacienți cu boli metabolice, atunci când extractul a fost administrat sub formă de capsule de 400 mg administrate de două ori pe zi, timp de 8 săptămâni în total . Mai mult, glicemia la șoarecii cu o dietă bogată în grăsimi tratați cu extract de boabe de cafea verde, care este compus în principal din CA, a fost semnificativ mai mică decât la un grup de control, atunci când extractul a ajuns la 100 mg/kg greutate corporală, după șase săptămâni . Într-un alt studiu, șobolanii cu diabet zaharat de tip 2 au fost tratați cu extract de frunze de mur care conține CA, rutină sau izoquercitrină timp de 11 zile. În timp ce extractul din frunze de mur, AC și rutina au redus semnificativ glicemia la șobolanii tratați, izoquercitrina nu a avut niciun efect hipoglicemiant evident, ceea ce sugerează că peste 50% din efectul hipoglicemiant observat în extractul din frunze de mur ar putea fi atribuit AC și rutinei . De asemenea, la șoarecii db/db de laborator s-a constatat o scădere a glicemiei la post și o creștere a glicogenului muscular atunci când li s-a administrat CA prin gavare în doză de 80 mg/kg/zi timp de 12 săptămâni . În timpul unui studiu privind efectul AC asupra conținutului de glucoză din sânge postprandial, Tunnicliffe și colab. au constatat că glicemia la șobolanii tratați cu AC timp de 60 de minute după masă a fost semnificativ mai mică decât la șobolanii tratați cu placebo. În cele din urmă, a fost raportată o glicemie mai mică decât cea normală atunci când șobolanii cu DM indusă de streptozotocină-nicotinamidă au fost tratați cu CA în doză de 5 mg/kg/zi timp de 45 de zile, cu niveluri la șobolanii tratați și la cei de control de 105,2 și, respectiv, 282,28 mg/dL .

2.2. Efectul CA asupra conținutului de lipide

Metabolismul lipidic disfuncțional este un factor de risc ridicat bine cunoscut în DM , iar mai multe rapoarte au evidențiat efectul CA în îmbunătățirea metabolismului lipidic. La șobolanii Wistar expuși la o dietă bogată în glucoză și grăsimi, AC a îmbunătățit metabolismul lipidic, a redus creșterea în greutate, greutatea ficatului, greutatea grăsimii mezenterice și epididimale, conținutul de colesterol hepatic, trigliceride, acizi grași liberi și acizi grași liberi plasmatici . Observații similare au fost raportate în alte experimente pe animale în ceea ce privește creșterea în greutate, greutatea ficatului și acizii grași liberi din plasmă , iar la șoarecii expuși la o dietă bogată în grăsimi, extractul de boabe de cafea verde, care este compus în principal din CA, a redus trigliceridele plasmatice, lipoproteinele cu densitate mică și lipoproteinele cu densitate mare. Ong et al. au raportat că șoarecii db/db tratați cu CA la o doză de 250 mg/kg/zi timp de 14 zile au prezentat niveluri semnificativ reduse de colesterol total, trigliceride și acizi grași liberi în plasmă, în raport cu un grup de control. Mai mult, histomorfologia ficatului a arătat că CA a inhibat formarea de particule de grăsime în hepatocitele șoarecilor tratați.

La șobolanii SD expuși la o dietă bogată în glucoză și bogată în grăsimi, CA a redus drastic colesterolul total, lipoproteinele cu densitate scăzută, lipoproteinele cu densitate ridicată din plasmă și conținutul de lipide din ficat , dar nu a avut niciun efect asupra trigliceridelor. Acest lucru este în contrast cu un alt raport care susținea exact contrariul; un efect al AC asupra trigliceridelor, dar nicio reducere a acizilor grași liberi și a colesterolului total în sânge, ficat sau mușchi.

Într-un studiu care a evaluat efectul AC și al tetrahidrocurcuminei asupra lipidelor din sânge la șobolanii cu DM, AC a redus semnificativ conținutul de colesterol, trigliceride, acizi grași liberi, lipoproteine cu densitate mare, lipoproteine cu densitate mică, lipoproteine cu densitate foarte mică în plasmă și lipide în ficat și rinichi . În cele din urmă, la hamsterii aurii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, AC a inhibat creșterea în greutate prin reducerea conținutului de grăsime viscerală, a trigliceridelor plasmatice, a colesterolului total, a acizilor grași liberi, a lipoproteinelor cu densitate mare și a lipoproteinelor cu densitate mică, precum și a trigliceridelor și a colesterolului total din ficat și a acizilor grași liberi din mușchi .

2.3. Efectele AC asupra secreției și rezistenței la insulină

S-a raportat că AC ameliorează rezistența la insulină, care este cauza directă a DM . Într-un test clinic , o scădere a glicemiei la jeun și a secreției de insulină la pacienții tratați cu AC timp de 12 săptămâni, a sugerat că AC poate ameliora rezistența la insulină și crește sensibilitatea la insulină. Cu toate acestea, în cadrul unui alt experiment clinic, AC nu a crescut secreția de peptidă-1 asemănătoare glucagonului și de hormon de stimulare a insulinei dependent de glucoză . Experimentele efectuate pe celule β pretratate cu AC au arătat că secreția de insulină a fost crescută după cultivarea în medii cu 4 mM sau 10 mM de glucoză . Într-un alt experiment cu linia celulară INS-1E care secretă insulină și insulițe de Langerhans de șobolan, s-a observat o stimulare a secreției de insulină după tratamentul cu 50 μg/mL de AC; efectul a fost apropiat de cel cauzat de 5 mM de glucoză, în timp ce în 8,3 mM de glucoză, AC a crescut semnificativ secreția de insulină . Șobolanii expuși la o dietă bogată în grăsimi și cărora li s-a administrat 50 mg/kg CA timp de 20 de săptămâni au prezentat o creștere a secreției de insulină și o ameliorare a rezistenței la insulină . De asemenea, tratamentul cu AC atât la șoarecii obezi induse de o dietă bogată în grăsimi, cât și la șoarecii obezi în mod spontan a redus hiperinsulinemia și a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, sugerând că AC poate îmbunătăți rezistența la insulină legată de obezitate . La șoarecii expuși la lapte cu conținut ridicat de grăsimi, CA a crescut sensibilitatea la insulină și a redus rezistența la insulină . În cele din urmă, atunci când șoarecii obezi au fost expuși la o dietă bogată în grăsimi, administrarea de extract de boabe de cafea verde cu conținut de AC a redus rezistența la insulină într-o manieră dependentă de doză. Cu toate acestea, alte experimente clinice au arătat că reducerea observată a rezistenței hepatice la insulină indusă de cafea, cauzată de supradozajul de fructoză pe termen scurt, nu poate fi atribuită CA sau cofeinei, ci altor compuși activi neidentificați .

2.4. Efectul CA asupra activității enzimelor implicate în metabolismul glucozei și al lipidelor

Activitatea enzimelor asociate metabolismului glucozei și al lipidelor și reglarea acestora prin produse naturale a devenit un obiectiv de cercetare în prevenirea și tratamentul DM . In vitro, AC modulează activitatea enzimelor implicate în metabolismul glucozei. Într-adevăr, 100 μg/mL CA a inhibat competitiv α-amilaza, reducând activitatea acesteia cu 75%, similar cu efectul inhibitor al acarbozei , ceea ce este în concordanță cu rezultatele obținute de Oboh și colab. S-a demonstrat, de asemenea, că CA a inhibat activitatea α-glucozidazei, dar acest efect a fost mult mai slab decât cel al acarbozei . Alte studii in vitro au arătat că CA inhibă în mod competitiv glucoza-6-fosfataza în ficat și reduce hidroliza glicogenului hepatic, contribuind astfel la prevenirea și tratamentul DM .

Într-un studiu anterior, s-a demonstrat că o grupare 4-cafeoil este responsabilă pentru inhibarea observată de către CA . CA a inhibat ambele izozime ale α-amilazei pancreatice porcine (PPA), PPA-I și PPA-II, sugerând că inhibitorii de α-amilază ar putea fi utilizați pentru prevenirea și tratarea DM. CA poate, de asemenea, să moduleze activitatea enzimelor implicate în metabolismul lipidic. Wenna et al. au arătat că fie un extract de Eucommia ulmoides care conține CA, fie CA pur, a redus absorbția intestinală și conversia ulterioară a lipidelor și a colesterolului și, de asemenea, a redus sinteza colesterolului în ficat. Cu toate acestea, în studiul respectiv, inhibarea activității lipazei pancreatice a fost mai puternică în cazul extractului de Eucommia ulmoides decât în cazul aceleiași concentrații de CA de control, ceea ce sugerează că extractul poate conține și alte componente sinergice eficiente. În cele din urmă, la șoarecii obezi expuși la o dietă bogată în grăsimi, CA a reglementat metabolismul lipidic prin inhibarea activității sintezei acizilor grași, a HMG-CoA reductazei și a colesterolului aciltransferazei.

2.5. Efectele CA asupra căilor de transducție a semnalului DM

Insulina mediază metabolismul glucozei în organism și își exercită activitatea biologică după interacțiunea cu receptorii. Semnalul este apoi transferat în interiorul celulei, în principal prin intermediul unei căi de tirozin kinază. Transducția semnalului de insulină implică substratul receptorului de insulină (IRS), fosfatidilinositol-3-kinaza (PI3K) și serin/treonina-kinaza (Akt), precum și transportatorul de glucoză (GLUT), care sunt focarele cercetărilor actuale privind mecanismul molecular al rezistenței la insulină .

CA este principalul acid fenolic din Sonchus oleraceus, care a îmbunătățit sensibilitatea la insulină în celulele HepG2 . De asemenea, a redus scăderea expresiei IRS-1 cauzată de concentrația mare de insulină, a prevenit inactivarea căii PI3K/Akt și, de asemenea, a prevenit reducerea nivelului GLUT4 observată după expunerea la glucoză ridicată. Aceste rezultate sunt în concordanță cu cele ale lui Liang și colab. , unde șoarecii tratați cu CA expuși anterior la lapte cu conținut ridicat de grăsimi au prezentat o creștere a nivelului ARNm GLUT-4 în mușchii scheletici. Cu toate acestea, alte componente din extractul de acid fenolic din Sonchus oleraceus, altele decât CA, pot fi responsabile pentru acest efect. În mod similar, rămâne necunoscut dacă efectul asupra căii tirozino-kinazei este exercitat de CA sau de alte componente.

În segmentele intestinale ale șobolanilor expuși la o dietă bogată în grăsimi, Peng et al. au arătat suprimarea downreglementării GLUT2 după administrarea de CA. Mai mult, experimentele pe animale au arătat că această downregulation ar fi putut fi mediată de activarea proteinei kinazei activate de adenozină 5-monofosfat (AMPK) facilitată de CA . Într-adevăr, acești autori au arătat că CA a promovat fosforilarea AMPK și Akt pentru a crește transportul GLUT4 către membranele plasmatice, facilitând astfel transportul de glucoză. De fapt, transportul GLUT4 nu a putut fi observat după blocarea AMPKa1/2 sau inhibarea AMPK. S-a demonstrat, de asemenea, că CA promovează expresia și translocarea GLUT4, inhibând în cele din urmă producția hepatică de glucoză, dar această inhibiție a dispărut după inhibarea sau knockout-ul AMPK . Cu toate acestea, acidul cafeic, un metabolit al AC, mai degrabă decât AC în sine, poate fi în cele din urmă responsabil pentru activarea AMPK în mușchiul scheletic pentru a facilita transportul glucozei .

2.6. Efectele CA asupra stresului oxidativ și a răspunsului inflamator

Stresul oxidativ și răspunsul inflamator sunt factori-cheie în apariția și dezvoltarea DM de tip 2 . Acești factori au ca rezultat lezarea celulelor β din insuliță , accelerează rezistența la insulină și cresc dezvoltarea complicațiilor legate de DM . Prin urmare, prevenirea și tratamentul DM ar trebui să beneficieze de atenuarea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator.

La șobolanii model DM, administrarea de CA a redus conținutul de peroxid de hidrogen lipidic și a crescut conținutul în antioxidanți neenzimatici din sânge, cum ar fi glutationul (GSH), vitamina C, vitamina E și ceruloplasmina , sugerând că CA protejează împotriva DM expus la stresul oxidativ indus de streptozotocin-nicotinamidă. În ficat și rinichi, CA a redus nivelul substanțelor reactive cu acid tiobarbituric și al hidroperoxidului și a sporit activitatea superoxid dismutazei (SOD), a catalazei (CAT), a glutation peroxidazei (GSH-Px) și a glutation S-transferazei (GST) . În ficat și în țesuturile adipoase albe, AC a inhibat expresia proteică și ARNm a F4/80 și CD68 și a ameliorat răspunsul inflamator . În plus, CA a avut un efect protector asupra celulelor cu secreție de insulină-IE (INS-1E) expuse la streptozotocină (STZ). În acel studiu, CA a promovat secreția de insulină în celulele INS-1E și a crescut conținutul de GSH și activitatea GSH-Px. De asemenea, a redus producția de specii reactive de oxigen (ROS) și modificările morfologice ale celulelor cauzate de STZ, protejând astfel celulele β.

3.1. Efectele AC asupra nefropatiei diabetice (DN)

DN este una dintre cele mai frecvente complicații microvasculare ale DM și, de asemenea, una dintre principalele cauze de deces la pacienții cu DM . Au existat unele încercări de a utiliza AC în prevenirea și tratamentul DN. La șobolanii cu DM experimental, AC a scăzut nivelul malondialdehidei (MDA) din rinichi, a crescut activitatea SOD și GSH-Px și a redus expresia factorilor (IL-6, TNF-α și IL-1β) legați de stresul oxidativ și de răspunsul inflamator în rinichi . În acel studiu, examinarea patologică a constatat că AC a redus hipertrofia glomerulară și expansiunea matricei mezangiale. Un alt experiment pe animale a fost în concordanță cu aceste rezultate, arătând că CA a îmbunătățit activitatea SOD, GSH-Px și CAT în rinichi, a redus nivelurile de MDA, a redus expresia proteinei ciclooxigenazei 2 (COX-2) și a redus proliferarea și expansiunea mesangială a celulelor mesangiale. Astfel, rezultatele de mai sus sugerează că AC poate preveni și trata DN prin ameliorarea stresului oxidativ și a răspunsului inflamator în rinichi.

3.2. Efectele AC asupra retinopatiei diabetice (DR)

DR este o complicație microvasculară a DM care reprezintă principala cauză a tulburării vederii la persoanele de vârstă mijlocie și vârstnice din întreaga lume . Astfel, rolul AC în prevenirea și tratamentul RD a făcut obiectul unor cercetări intense. Tratamentul șoarecilor cu DM cu extract de caprifoi, despre care s-a demonstrat prin cromatografie lichidă de înaltă eficiență că conține în principal CA, a suprimat proliferarea vasculară retiniană indusă de STZ și a redus conținutul de factor de creștere endotelială vasculară (VEGF) în ser . De asemenea, în experimentele celulare și pe animale, CA contracarează efectul factorului inductibil de hipoxie 1-α și scade expresia VEGF în timpul DR, îmbunătățind astfel neovascularizarea retiniană. Aceste rezultate sunt în concordanță cu colorarea prin imunofluorescență retiniană a clusterelor de diferențiere și cu observațiile histopatologice . În plus, la șobolanii DM, CA a îmbunătățit reducerea occludinei, o proteină de joncțiune strânsă și o componentă a barierei hemato-retiniene, și a inhibat expresia VEGF-urilor . În general, rezultatele de mai sus arată că AC poate atenua efectul DR în contextul permeabilității vasculare retiniene.

3.3. Efectele AC asupra neuropatiei periferice diabetice (DPN)

Una dintre cele mai frecvente complicații cronice ale DM este boala sistemică diabetică, manifestată în principal ca neuropatie periferică . Astfel, studiile au fost îndreptate spre efectul AC asupra neuropatiei diabetice. La șoarecii cu DM, AC a îmbunătățit funcția auditivă a canalului auditiv extern, a atenuat disfuncția căii auditive centrale, a contribuit la recuperarea leziunilor celulelor ciliate externe ale cohleei, a prevenit neuroma și a protejat celulele ciliate ale urechii . Aceste efecte sunt în concordanță cu un efect de ameliorare a CA asupra funcției auditive. De asemenea, folosind un test de presiune mecanică cu gheare, AC a fost eficient în ameliorarea durerii neuropatice induse de DM, posibil prin reducerea nivelului de glucoză din sânge și atenuarea stresului oxidativ .

4. Rezumat și perspective

AC este un produs natural care poate fi obținut dintr-o varietate de surse și care are o gamă farmacologică largă. Comparativ cu medicamentele hipoglicemiante existente, are o toxicitate sau efecte secundare reduse. Datorită efectelor sale farmacologice multisistemice și multițintă, AC poate deveni un medicament clinic util în tratamentul patogenezei complexe tipice a DM și, de asemenea, a complicațiilor asociate acesteia. Cu toate acestea, prezenta analiză arată că există încă multe limitări în aplicarea AC în acest scop. În primul rând, în ciuda utilizării AC în prevenirea și tratamentul DM în diferite condiții, mecanismul de acțiune și țintele specifice rămân neclare. În al doilea rând, doza de AC aplicată în DM trebuie să fie confirmată prin dovezi suplimentare. În al treilea rând, eforturile din trecut s-au concentrat doar pe DN, DR și DPN, dar aceste studii nu implică bolile cerebrovasculare diabetice și bolile cardiace diabetice. În al patrulea rând, există un potențial pentru aplicarea combinată a AC cu medicamente hipoglicemiante occidentale sau cu alte medicamente tradiționale chinezești. Acestea pot aduce o toxicitate redusă și o eficacitate sporită pentru a ataca cel mai important efect al DM, care este glicemia. În cele din urmă, dezvoltarea CA ca nou medicament pentru prevenirea și tratamentul DM necesită îmbunătățirea stabilității, solubilității și biodisponibilității absolute orale.

Conflicte de interese

Autorii au declarat că nu există conflicte de interese.

Recunoștințe

Această lucrare a fost susținută de Fondul de cercetare științifică al Departamentului de educație al provinciei Hunan (nr. 17C0123) și de Fondul de cercetare științifică al Comitetului de afaceri pentru sănătate și planificare al provinciei Hunan (nr. C2017010). Autorii doresc să își exprime recunoștința față de EditSprings (https://www.editsprings.com/) pentru serviciile lingvistice de specialitate furnizate.

.