algumas doenças raras atraem os investigadores e não os deixam ir, e a invulgar condição óssea chamada fibrodisplasia ossificans progressiva (FOP) há muito que tem os seus ganchos em Aris Economides. “Assim que se experimenta é impossível recuar e esquecer”, diz o geneticista funcional que dirige o programa de doenças ósseas na Regeneron Pharmaceuticals, em Tarrytown, Nova Iorque. “É devastador da forma mais profunda.”
Os poucos milhares de pessoas com FOP em todo o mundo vivem com uma incerteza esgotante: Alguns dos seus músculos ou outros tecidos moles periodicamente, e abruptamente, transformam-se em novos ossos que imobilizam permanentemente partes do seu corpo. Juntas como cotovelos ou tornozelos podem ficar congeladas no lugar; o movimento da mandíbula pode ser impedido e a caixa torácica fixada, tornando difícil comer ou até mesmo respirar.
Vinte anos após ter tropeçado pela primeira vez na FOP, Economides e seus colegas relatam hoje que a mutação genética compartilhada por 97% das pessoas com a doença pode desencadear seus sintomas de uma maneira diferente do que tinha sido suposto – através de uma única molécula que não tinha sido anteriormente vista como suspeita. E por mero acaso, Regeneron tinha um tratamento para este alvo em particular em seus congeladores. A empresa testou que a terapia potencial, um tipo de proteína conhecida como anticorpo monoclonal, em ratos com sua própria forma de FOP e eis que eles pararam de crescer novos ossos indesejados.
Se o anticorpo funcionará em pessoas permanece incerto. Regeneron continua a testá-lo e espera avançar para os ensaios clínicos quando estiver pronto. Os pesquisadores que estudam o distúrbio estão acolhendo a nova visão da empresa. “Fiquei realmente surpreendida” que o gene defeituoso se comporte desta forma, diz Eileen Shore da Universidade da Pensilvânia, uma geneticista e bióloga celular e molecular que foi fundamental na descoberta do gene FOP em 2006 (Science, 28 de Abril de 2006, p. 514). “Todos os que conheço estão surpresos”
Economides soube da FOP pela primeira vez em 1996, logo após terminar uma bolsa de pós-doutorado em Regeneron, depois uma jovem empresa de biotecnologia focada em doenças neurológicas. Os pesquisadores de lá estavam estudando uma proteína em animais e perceberam que ela poderia parar a acumulação de osso, o que os levou a aprender sobre o FOP. Embora essa proteína não tenha progredido para um medicamento, a Economides foi atingida por uma imagem que ele teve de Harry Eastlack, um paciente FOP que tinha doado seu esqueleto, com suas muitas camadas extras de crescimento ósseo, ao Museu Mütter, na Filadélfia, Pensilvânia. Economides conheceu algumas pessoas com FOP, e suas histórias ficaram com ele, embora ele tenha deixado temporariamente para trás as pesquisas sobre FOP.
Em 2006, pesquisadores descobriram o defeito genético por trás da FOP: Uma versão mutante do gene ACVR1, que em pacientes produz uma forma hiperativa de uma proteína de superfície celular chamada receptor transmembrana. A versão normal do receptor responde à sua molécula parceira natural, chamada ligando, enviando sinais para as células que estimulam o crescimento do osso.
Mas a Economides permaneceu intrigada sobre como exatamente o gene defeituoso estava causando um crescimento ósseo tão marcante no FOP. Em 2012, Regeneron assumiu esse mistério. Uma questão era se o receptor ACVR1 mutante no FOP precisava do ligante para desencadear o crescimento excessivo do osso, ou se a modesta e perpétua atividade do receptor poderia desencadear um novo osso por si só. Para descobrir, ele e seus colegas deram aos ratos FOP uma droga que bloqueou a interação liga-receptor. Os ratos mantiveram-se saudáveis, sugerindo que o ligante era necessário para o excesso de osso se formar.
Mas agora a Economides tinha outro quebra-cabeças em suas mãos. Existem muitos ligandos potenciais para este receptor em particular, e embora ele os tivesse bloqueado todos nos ratos, ele não poderia fazer isso em uma pessoa sem potencialmente interferir com as vias de sinalização vitais que poderiam produzir uma miríade de efeitos colaterais sérios. Ele precisava de ser mais específico. Qual ligando foi o culpado? Em estudos de células, a equipe ficou surpresa ao saber que uma família de ligandos que eles nunca haviam considerado relevantes para o FOP, chamados de ativinas, estavam ligando a forma mutante do ACVR1; as ativinas tipicamente limitam a sinalização pelo receptor normal.
Outra pista veio do trabalho de Frederick Kaplan na Universidade da Pensilvânia, um cirurgião ortopédico e pioneiro do FOP que tem estudado a doença por anos, e que ajudou a liderar a equipe que encontrou o gene FOP. A pesquisa de Kaplan sugeriu que a FOP tinha um componente inflamatório – e, como aconteceu, um dos ligandos de ativina, chamado ativina A, estava envolvido em inflamação.
Estas peças se somaram ao seguinte cenário. Em pessoas saudáveis, a ativina A inibe o receptor ACVR1 normal, mantendo o crescimento ósseo sob controle. Mas em pessoas com FOP, os novos experimentos sugerem que a ativina A tem o efeito oposto no receptor mutante, impulsionando o crescimento do osso. O trabalho é publicado hoje na Science Translational Medicine.
As peças encaixam por outra razão: há muito tempo que se sabe que os pacientes com FOP são mais propensos a crescer osso depois de sofrerem uma lesão, mesmo que seja apenas uma pequena lesão, como tropeçar em algo deixado no chão. A ativina A é gerada exatamente após este tipo de colisões – a proteína é liberada pelas células imunes quando há uma lesão. “Sabíamos que a lesão fazia parte dela, mas não sabíamos o que a lesão fazia para mudar” o corpo para que o crescimento ósseo resultasse, diz Paul Yu, que estuda FOP no Brigham and Women’s Hospital em Boston e é co-autor do novo artigo.
Há muito debate sobre se um anticorpo bloqueador da ativina A, que é o que Regeneron tinha armazenado em seus congeladores e testado em seus ratos, vai funcionar em pacientes com FOP. “Ainda não sabemos o significado disto para os humanos”, adverte Kaplan. Ele agora está tentando verificar os resultados em células de pacientes com FOP e pessoas saudáveis.