Elimination Therapies Targeting Cancer Stemness-Related Pathways
PI3K/Akt signaling. Uma cascata upregulada em numerosos cancros sólidos, possivelmente contribuindo para a iniciação tumoral (e, portanto, um alvo atraente para a terapêutica do câncer), é a via de sinalização do fosfatidilinositol kinase-3 (PI3K)/Akt mitogenic. A ativação da via de sinalização PI3K/AKT pode upregular a expressão de indutores de EMT, incluindo EZH2, BMI-1, e SNAIL e SLUG promovem características de EMT e CSC no câncer humano (endometrial). Além disso, esta via também tem sido implicada na regulação do enriquecimento de CSC associado ao EMT em OC, e o inibidor da via PI3K/AKT LY294002 reduziu a expressão dos genes de estaminais em esferoides OC .
Dois potenciais inibidores de sinalização Akt, daidzeina-daunomicina e N-t-Boc-daidzein, foram derivados da prometedora daidzeína quimiopreventiva do fitoestrogênio do câncer . Daidzein-daunomicina foi relatada para melhorar a resposta terapêutica em um modelo animal OC , enquanto N-t-Boc-daidzein poderia diminuir o número de OCSCs isoladas da ascite do paciente. A N-t-Boc-daidzein também foi encontrada para provocar apoptose das linhas de células primárias maduras derivadas da ascite OC, de forma dose- e dependente do tempo, devido em parte à degradação do Akt . Além disso, os inibidores de Akt foram encontrados eficazes na mira de células CD133+ em outros cânceres, incluindo o câncer hepatocelular . Em um impressionante estudo recente sobre câncer de mama, foi demonstrado que um antagonista do receptor CXCR1 da IL-8 reduziu o número de ALDH+ (ver seção “Isolamento de células-tronco de câncer de ovário de tumores ovarianos primários”), seguido de apoptose massiva do restante volume do tumor; esse antagonista demonstrou inibir a sinalização da cinase de adesão focal (FAK) através do Akt . Juntos, esses relatos implicam fortemente na cascata PI3K/Akt na manutenção e auto-renovação da CSC.
Ephrin/Ephrin/Ephinaling. Os receptores Ephrin (Eph) são a maior família de receptores de tirosina kinases, que compreende 14 receptores . A ativação do Ephrins pela interação com os ligantes de superfície celular ephrins nas células adjacentes induz sinais bidirecionais que afetam tanto as células receptoras quanto as células ephrinas-expressoras . As funções do sistema Eph/ephrin têm sido implicadas para regular as vias de sinalização que impactam as decisões do destino celular durante a homeostase do tecido embriogênico e do adulto. A expressão aberrante dos receptores de Éphin e dos ligandos de éfrina tem sido observada em muitos tipos de cânceres humanos, incluindo cânceres de mama e ovários . Além disso, as moléculas de Eph/ephrin também desempenham um papel na regulação da auto-renovação CSC e da auto-renovação tumoral, assim, visar Eph e ephrins pode ser promissor para visar a população de CSCs em cânceres. Vários tipos de inibidores de sinalização ephrin/Ephrin foram examinados em investigações pré-clínicas e clínicas , incluindo peptídeos sintéticos que inibem a interação Eph/ephrin, proteínas de fusão eph e ephrin exodomain que modulam a atividade e função do Eph e ephrin, inibidores de tirosina quinase de pequenas moléculas, e mAbs- alvo Ephs. Evidências recentes sugerem o papel do EFNA4 na regulação da decisão do destino celular das células epiteliais mamárias e a superexpressão do EFNA4 tem sido observada na população de CSCs com câncer de mama tri-negativo (TNBC) e OC, sugerindo o EFNA4 como um alvo terapêutico de CSCs. Um novo medicamento, anti-EFNA4-anticorpo conjugado (PF-06647263), demonstrou atividade antitumoral em estudos pré-clínicos e está atualmente sendo avaliado em um ensaio clínico de Fase 1. Este medicamento também foi capaz de reduzir a frequência de CSC e induzir regressões tumorais sustentadas em modelos tumorais OC PDX. Juntos, estes resultados apoiam fortemente o papel da sinalização ephrin/Eph na manutenção da OCSC, sugerindo um novo alvo terapêutico dos CSCs.
p>Caminho do ouriço-cacheiro-sónico. Outro sinal em cascata implicado em desempenhar um papel na estatura do câncer é a via associada à embriogênese do ouriço Sônico (SHH). A sinalização de SHH, iniciada pela ligação de SHH ao seu receptor, Patched-1, é um mediador crucial do destino celular durante o desenvolvimento precoce dos mamíferos. No entanto, a desregulação de SHH tem sido hipotética para contribuir para a auto-renovação da CSC e, portanto, representa um alvo atrativo para a terapia do câncer. Em apoio a tal abordagem, foi demonstrado que a ciclopamina, um alcalóide natural também encontrado como inibidor específico da via SHH, inibiu fortemente a proliferação e o crescimento clonogénico de células tumorais dos ovários in vitro, ao mesmo tempo que travou o crescimento tumoral dos ovários, in vivo . Entretanto, outro estudo demonstrou sinalização mínima de SHH em OC , deixando o papel específico desta via em OC em grande parte não resolvido.
Notch. O caminho do Notch é uma cascata de sinalização de contato celular-células intimamente envolvidas no desenvolvimento normal e renovação tecidual . A transdução de sinal ocorre quando um Notch ligando de superfície, em uma célula, ativa seu receptor em uma célula contígua, resultando na clivagem do domínio intracelular do Notch (NICD) . O NICD então se desloca do citoplasma para o núcleo, resultando na transativação do gene através de sua interação com o fator de transcrição C element-binding factor (CBF) . No entanto, a desregulação da Notch também tem sido implicada na manutenção do fenótipo CSC, e vários inibidores específicos da Notch estão actualmente em várias fases de desenvolvimento . Em OC, vários membros da via Notch estão superexpressos em tumores, mas não em adenomas; de forma correspondente, enquanto a sinalização Notch significativa também foi encontrada em três linhas de células OC e em 76% dos tumores de pacientes OC. Além disso, a Notch1 foi encontrada superexpressa em OCSCs candidatas, em comparação com a população total de células tumorais ou OCSCs colocadas sob condições diferenciadas . Juntos, estes (e outros) relatos implicam fortemente a Notch na auto-genergia tumoral dos ovários e manutenção da COC, tornando este sinal um alvo terapêutico atraente.
Sinalização sem perdas (Wnt). A via Wnt é essencial para a morfogênese embrionária e especificação do eixo do corpo, além da homeostase tecidual, devido à sua regulação da auto-renovação de células-tronco normais. A propagação do sinal ocorre após a ligação do ligante de Wnt ao seu receptor, Frizzled, resultando numa cascata que leva à translocação nuclear de β-catenin, que ao ligar-se ao seu cofactor transaccional, TCF, induz uma série de protooncogenes (incluindo MYC) . Consequentemente, à semelhança de outras vias de sinalização embrionária, a desregulação da Wnt também está associada à carcinogénese e à progressão tumoral. Em um estudo de OC, Rask et al. demonstraram maior expressão de componentes da via de Wnt em tumores de OC malignos, em comparação com os tecidos ovarianos normais . Em relação ao alvo da sinalização de Wnt como uma terapia de câncer eficaz, duas pequenas moléculas, ZTM000990 e PKF118-310, foram identificadas em uma tela de alto rendimento (baseada na estrutura do complexo β-catenin/TCF) para o alvo da cascata de sinalização canônica de Wnt. Além disso, foram encontrados anticorpos monoclonais anti-Wnt1 e anti-Wnt2 como potentes indutores de apoptose em células de mesotelioma e melanoma . Com uma maior otimização farmacológica, estas pequenas moléculas ou anticorpos visando a via de sinalização de Wnt poderiam representar uma terapêutica eficaz de OC.
Isozimas de ALDH. A atividade enzimática da ALDH desempenha um papel na manutenção da estaminalidade característica dos CSCs , que poderia ser regulada tanto a partir do nível de transcrição como a partir do nível pós-tradução. Nas células cancerosas da mama, a actividade da ALDH1A1 é inibida pela acetilação da lisina 353, que é regulada pelo factor associado à acetiltransferase P300/CBP e pela sirtuina da deacetilase 2 (SIRT2). A acetilação da ALDH1A1 inibiu tanto a população de células estaminais como as propriedades de auto-renovação no cancro da mama. A sinalização NOTCH foi indicada para desempenhar um papel na ativação da atividade da ALDH1A1 através da indução da SIRT2 para promover os CSCs mamários, sugerindo o potencial de inibir a população de CSCs regulando a atividade enzimática da ALDH pós-tradução. Entretanto, a atividade da ALDH também poderia ser modulada no nível de transcrição. β-Catenin tem demonstrado desempenhar um papel na regulação directa da expressão da ALDH1A1 na manutenção dos esferóides OC, característica associada à capacidade de auto-renovação das células estaminais. Este achado indicou uma nova abordagem para atingir a população OCSC através da inibição da expressão de ALDH1A1 . Além disso, estão sendo desenvolvidos medicamentos que inibem diretamente a atividade enzimática da ALDH, incluindo o dissulfiram e o aldi, que mostraram efeitos sinérgicos sobre a citotoxicidade em diversos tipos de câncer . O dissulfiram, um inibidor da ALDH1 e ALDH2, demonstrou recentemente eliminar células cancerosas resistentes ao crizotinibe, diminuindo a proteção exercida pela ALDH1 contra espécies reativas de oxigênio . Outros inibidores mais específicos da ALDH1A1 foram descobertos e estão sendo desenvolvidos. Por exemplo, A37, um inibidor seletivo de ALDH1A1 mostrou bloquear o crescimento de esferoides OC e inibir a atividade transcripcional de β-catenin associada às células-tronco .