Angina pectoris estável: que fármacos ou combinações a usar em que os pacientes

Introdução

Apesar das técnicas modernas de intervenção coronária percutânea (ICP) e revascularização do miocárdio (RM), uma percentagem significativa de pacientes com doença arterial coronária estável (SCAD) continuarão a experimentar ou desenvolverão sintomas recorrentes de angina. Vários estudos randomizados e metanálises mostraram que aproximadamente 30% dos pacientes revascularizados para SCAD continuam a apresentar sintomas de angina, independentemente do procedimento (ICP ou revascularização do miocárdio). Assim, o uso de drogas antianginais representa um tratamento comum nesses pacientes. As diretrizes atuais da ESC sugerem o uso de drogas de primeira e segunda linha para o manejo da angina estável; entretanto, esses pacientes freqüentemente, se não sempre, têm vários fatores de risco concomitantes ou comorbidades que, por um lado, alteram a abordagem terapêutica e, por outro, podem ter, na prática, levado ao desenvolvimento de sua doença arterial coronariana. Neste artigo, vamos resumir as evidências em recomendações estáveis de tratamento da angina, a fim de individualizar o tratamento dos pacientes de acordo com suas características e comorbidades particulares.

Tratamento de angina estável em condições específicas

Angina estável e níveis de pressão arterial

Principais diretrizes da ESC sobre o tratamento da angina de peito estável recomendam o uso de bloqueadores do sistema renina-angiotensina (EAR), pois podem alterar favoravelmente o prognóstico, bem como o uso de bloqueadores dos canais de cálcio (CCBs), beta-bloqueadores e nitratos de longa ação para alívio dos sintomas. Temos que ter em mente, no entanto, que os bloqueadores dos RAS, assim como os CCBs e beta-bloqueadores, representam agentes com efeitos anti-hipertensivos significativos. Na verdade, esses agentes são quatro das cinco classes de drogas anti-hipertensivas propostas pelas diretrizes atuais do ESH/ESC para o manejo da hipertensão arterial. Assim, em pacientes com angina estável que necessitam de tratamento anti-hipertensivo, as diretrizes da ESH/ESC também sugerem o uso desses agentes já que, além da diminuição da pressão arterial (PA), esses medicamentos também apresentam outras propriedades auxiliares (em termos de prognóstico ou alívio dos sintomas).

A questão da administração desses medicamentos é encontrada, entretanto, em pacientes com baixos níveis de PA. É provável que níveis baixos de PA possam provocar eventos cardiovasculares (CV) em pacientes com angina estável, como explicado principalmente pelo fenômeno da curva J (ou seja, uma maior incidência de desfechos quando a PA é acentuadamente reduzida). Apesar de não existir um limiar validado de PA abaixo do qual os pacientes com doença coronariana estável (DSCSC) possam apresentar eventos adversos, um limiar de 120 mmHg na PA sistólica pode ser usado como referência. Recentemente, dados de 22.672 pacientes com SCAD no registro CLARIFY revelaram que pacientes com PA sistólica/ PA diastólica (PAS/DBP) inferior a 120/70 mmHg tinham risco aumentado para eventos de CV (FC ajustada 1,56, IC 95%: 1,36-1,81/ FC ajustada 1,41, IC 95%: 1,24-1,61, respectivamente). Além disso, uma incidência aumentada de infarto do miocárdio para PA sistólica reduzida para menos de 120-130 mmHg tem sido repetidamente relatada em pacientes com histórico de doença cardíaca. No estudo SPRINT, a redução da PA para <120 mmHg foi associada a um aumento de múltiplos efeitos colaterais como hipotensão, síncope, anormalidades eletrolíticas e lesão renal aguda, enquanto não houve benefício em termos de IM ou eventos cardíacos. Recentemente, um algoritmo foi proposto, segundo o qual pacientes com angina estável e PAS <120 mmHg devem abster-se de drogas antianginais que reduzam a PA, a fim de evitar reduções excessivas da PA (Figura 1). Os autores, ao invés disso, propuseram o uso de medicamentos que não afetam (ou minimamente afetam) os níveis de PA em pacientes com níveis mais baixos de PAS (<120 mmHg).

Figure 1. Tratamento individualizado de acordo com as comorbidades e fatores de risco dos pacientes .

Níveis estáveis de angina e frequência cardíaca

Existe um conjunto robusto de evidências sugerindo que o aumento da frequência cardíaca (FC) em pacientes com doença arterial coronariana é deletério, uma vez que aumenta a demanda de oxigênio miocárdico levando a isquemia e sintomas anginosos. As diretrizes atuais da ESC recomendam o uso de agentes que reduzem a freqüência cardíaca, como beta-bloqueadores, ivabradina e CCBs não-dihidropiridina (não PCH), a fim de diminuir a FC. Devemos ter em mente, entretanto, que a redução excessiva da FC pode não só ser deletéria, devido aos sintomas e efeitos relacionados à incompetência cronotrópica, mas também pode até mesmo aumentar a incidência de fibrilação atrial. Após os resultados do estudo SIGNIFY , que mostrou um risco aumentado para eventos de CV e fibrilação atrial em pacientes com uma diminuição excessiva da FC, surgiu um debate sobre o limiar abaixo do qual não devem ser utilizados agentes que diminuam a frequência cardíaca. Recentemente, foi proposto um limiar de 60 bpm (exceto para a ivabradina que não deve ser iniciada em FC inferior a 70 bpm de acordo com os achados do SIGNIFY). Em pacientes com freqüência cardíaca abaixo desse limiar, recomenda-se o uso de drogas com efeito mínimo ou sem FC (Figura 1).

Tratamento de angina estável em doenças específicas

Orientações atuais da ESC sobre o manejo da angina estável sugerem o uso de várias drogas para alívio dos sintomas, reconhecendo, entretanto, que nenhuma dessas drogas pode melhorar o prognóstico . Além disso, parece que as drogas antianginais de primeira e segunda linha são suportadas pelo mesmo nível de evidência . Assim, seu uso em condições específicas onde os pacientes podem tirar vantagem de seus efeitos auxiliares além do alívio dos sintomas deve ser considerado.

Pacientes diabéticos com angina estável

Aximadamente 33% dos pacientes com DAC estável também sofrem de diabetes mellitus (DM) . A presença de DM leva a uma doença vascular mais extensa e a uma carga isquémica mais grave (tanto angina como silenciosa) . No tratamento de pacientes diabéticos com angina, devem ser preferidos medicamentos que tenham um perfil metabólico positivo ou, pelo menos, neutro. Ranolazina é um medicamento antianginal com efeitos favoráveis na redução dos níveis de HbA1c . Em um estudo randomizado controlado por placebo, o uso deste agente foi associado a uma redução significativa nos níveis de HbA1c, enquanto a proporção de indivíduos que alcançaram um HbA1c <7,0% foi maior no braço da ranolazina em comparação ao placebo (25,6% vs. 41,2%; p=0,0004). O uso de beta-bloqueadores em diabéticos tem sido debatido dada a maior incidência de DM de início novo ou a piora do perfil glicémico nestes pacientes. Parece que estes efeitos desfavoráveis estão limitados à maioria dos beta-bloqueadores não-vasodilatadores. Com efeito, os betabloqueadores vasodilatadores apresentam um perfil metabólico favorável, uma vez que melhoram a sensibilidade insulínica e não causam efeitos deletérios no perfil lipídico. Além disso, existem alguns dados que apoiam o uso da trimetazidina em pacientes diabéticos. A administração deste medicamento (20 mg t.i.d. durante duas semanas) num ensaio controlado por placebo aleatório resultou numa diminuição dos níveis plasmáticos de glicose em jejum; contudo, este estudo, bem como a maioria dos estudos com trimetazidina, teve um tamanho de amostra pequeno.

Por isso, agentes como a ranolazina ou beta-bloqueadores vasodilatadores com seu perfil metabólico favorável, ou agentes como a ivabradina, nicorandil, CCBs e provavelmente a trimetazidina com seu perfil neutro, devem ser preferidos em pacientes com angina e DM para alívio dos sintomas.

Angina estável e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo

Aproximadamente 70% dos casos de insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção reduzida estão diretamente ligados à DAC, e em pacientes com IC e angina estável é preferível administrar drogas que não só reduzam as crises de angina, mas também possam ter efeitos prognósticos favoráveis. A administração de beta-bloqueadores em pacientes não só reduz os sintomas da angina, mas também pode retardar o progresso da IC, ao mesmo tempo em que diminui a taxa de hospitalizações por IC e melhora o prognóstico. Além disso, o uso de ivabradina em tais pacientes é benéfico não apenas em termos de alívio dos sintomas, mas também em termos de redução da hospitalização para IC e melhoria do prognóstico em geral. No estudo BEAUTIFUL, a administração de ivabradina em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40% resultou em uma redução significativa no desfecho composto de infarto do miocárdio fatal e não fatal em 36% (p=0,001) e a necessidade de revascularização em 30% (p=0,016) em pacientes com FC >70 bpm. Portanto, o uso de beta-bloqueadores e/ou ivabradina em pacientes com angina estável e IC com fração de ejeção reduzida é preferível, pois, juntamente com a redução dos sintomas, isso tem efeitos favoráveis na redução da morbidade e mortalidade do CV. Por outro lado, o uso de hidralazina/isosorbida dinitrato em vez da tradicional inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser problemático, uma vez que esta combinação pode desencadear ataques de angina. Da mesma forma, a segurança da ranolazina em pacientes com IC com EF reduzida (HFrEF) é incerta e, portanto, deve ser usada com cautela. Os nitratos podem ter um papel potencial, combinando efeitos vasodilatadores e anti-anginais . A administração de nicorandil e dihidropiridina (DHP) CCBs também tem se mostrado segura em pacientes com IC e disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (DSVE). Infelizmente, não há dados significativos sobre a fração de ejeção média ou preservada do ventrículo esquerdo (FEVE) dos pacientes com IC (FEVE 40-49% e >50%). Nenhum tratamento ainda foi demonstrado, de forma convincente, para reduzir a morbidade ou mortalidade. Assim, nesses pacientes podemos usar medicamentos antianginosos que também têm efeitos benéficos sobre suas comorbidades.

Angina estável e fibrilação atrial

Fibrilação atrial pode agravar os sintomas da angina, pois aumenta a freqüência cardíaca e, portanto, o consumo de oxigênio miocárdico. Assim, em pacientes com angina e fibrilação atrial estáveis, devem ser preferidos medicamentos antianginosos para redução da freqüência cardíaca, como beta-bloqueadores e CCBs não PHD. Estes medicamentos são úteis não só para o controle agudo da FC, mas também para o controle a longo prazo. Não são sugeridos agentes anti-anginosos para a FC, como a ivabradina, uma vez que esta droga é ineficaz na FA. Além disso, a ivabradina no ensaio SIGNIFY aumentou a incidência de fibrilação atrial em relação ao placebo (5,3% vs. 3,8%, p<0,001) , enquanto uma meta-análise de 21.571 pacientes que avaliaram dados de 11 estudos com ivabradina mostrou que o tratamento com este agente estava associado a um risco relativo aumentado de FA de 1,15 (IC 95%: 1,07-1,24, p=0,0027) . Ranolazina parece suprimir a fibrilação atrial e as arritmias supraventriculares em geral . Em um estudo retrospectivo que registrou 393 pacientes submetidos à CRM, a ranolazina (1.500 mg no pré-operatório seguido de 1.000 mg duas vezes ao dia durante 10 a 14 dias) foi superior à amiodarona (400 mg no pré-operatório seguido de 200 mg duas vezes ao dia durante 10 a 14 dias) para a prevenção da fibrilação atrial após CRM (17,5% vs. 26,5%, p=0,035) . Além disso, em um estudo fase 2 que avaliou os efeitos da ranolazina e dronedarona sozinhas ou em combinação em pacientes com fibrilação atrial paroxística, a combinação de ranolazina 750 mg b.i.d e baixas doses de dronedarona 225 mg b.i.d resultou em reduções significativas dos eventos de fibrilação atrial quando comparados com placebo .

Possíveis combinações de drogas antianginais

Usualmente, pacientes com angina estável precisam de mais de uma droga para suprimir os sintomas da angina. Assim, na maioria dos estudos foram administrados vários fármacos antianginais em cima de outros fármacos antianginais . No entanto, nem todos os medicamentos antiangirais podem ser combinados. A combinação de ivabradina, ranolazina e nicorandil não é recomendada devido ao perfil de segurança desconhecido. Com efeito, não há estudos, ou muito poucos estudos com amostras pequenas, que abordem esta questão. Além disso, após os resultados do ensaio SIGNIFY , a co-administração da ivabradina com CCBs não-DHP é contra-indicada, uma vez que resultou numa redução significativa da FC. Com efeito, o verapamil ou diltiazem são inibidores moderados do CYP3A4 e a ivabradina é metabolizada pelo CYP3A4. Os inibidores e indutores do CYP3A4 são propensos a interações com a ivabradina e influenciam seu metabolismo e farmacocinética de forma clinicamente significativa .

Conclusões

Patientes com angina estável geralmente apresentam várias comorbidades. Um tratamento individualizado levando em conta as várias condições e comorbidades deve ser proposto, uma vez que todos os medicamentos antianginais têm aproximadamente o mesmo nível de eficácia e não há benefício mensurável de sobrevivência.