Asterixis (Flapping Tremors) As an Outcome of Complex Psychotropic Drug Interaction

Para o Editor: Asterixis (tremores de flapping) é um sinal clínico importante. Não é patognomônico de nenhuma condição, mas dá uma pista para processos graves de doenças subjacentes. Algumas drogas psicotrópicas também são conhecidas por causar asterixis, especialmente quando usadas em combinação. Aqui, relatamos um paciente que desenvolveu asterixis em uma combinação de agentes psicotrópicos: clozapina, valproato de sódio, e risperidona. Asterixis (tremores de flapping) é um distúrbio motor marcado por lapsos intermitentes de uma postura assumida, como resultado da intermitência da contração sustentada de grupos musculares. Foi descrita pela primeira vez por Adams e Foley em 1949; geralmente se manifesta como um tremor bilateral de abano no pulso, metacarpofalângica e articulações do quadril. Também pode ser visto na língua, pé e em qualquer músculo esquelético. Com exceção dos músculos faciais, os tremores ocorrem de forma assíncrona em ambos os lados do corpo.1 O mecanismo exato pelo qual ocorre a asterixiose permanece desconhecido. Uma teoria principal sugere a interrupção do percurso de postura na formação reticular rostral e propriocepção articular anormal. O lapso de postura tem sido chamado de “clonus negativo” porque, durante a contração muscular tônica (ou seja, postura), um curto período de silêncio do EMG precede o tremor. Em essência, o paciente luta para manter a postura enquanto o controle da postura desaparece de forma repetitiva.2 É melhor demonstrado estendendo a mão e flexionando a mão. As causas comuns de asterixia são encefalopatia hepática, insuficiência renal, encefalopatia metabólica, toxicidade de CO2 e doença de Wilson. Algumas drogas psicotrópicas também estão associadas à asterixia e, na maioria das vezes, é a combinação de drogas psicotrópicas que pode levar à asterixia. Aqui, relatamos uma paciente que desenvolveu asterixis em uma combinação de agentes psicotrópicos: clozapina, valproato de sódio e risperidona.

Caso

p>Uma mulher casada de 35 anos de uma família de classe média relatou com alucinações auditivas de terceira pessoa, fenômenos de alienação de pensamentos e delírios bizarros nos últimos 2 meses, e foi diagnosticada com esquizofrenia paranóide. Inicialmente, um teste justo de comprimidos de olanzapina até 30 mg/dia e comprimidos de trifluperazina até 20 mg/dia foram administrados durante 8 semanas cada, resultando em pouca melhoria. Mais tarde, ela foi iniciada com comprimidos de clozapina 25 mg/dia, e foi lentamente titulada até 400 mg/dia ao longo de um período de 2 meses. A melhora clínica dos sintomas foi notada nessa dose. Ela desenvolveu um episódio de convulsão tónico-clónica generalizada no prazo de um mês após o início dos comprimidos de clozapina 400 mg/dia. A dose de clozapina foi reduzida para 200 mg/dia. Pouco depois foi feito um EEG, que revelou leve anormalidade, com abrandamento difuso das ondas, para o qual o neurofísico iniciou os comprimidos de valproato de sódio 1.000 mg/dia. Como ela mostrou agravamento dos sintomas psicóticos após um mês, os comprimidos de risperidona 4 mg/dia foram iniciados concomitantemente como agente de aumento. Em 2 semanas após o início da droga, ela desenvolveu asterixis, com queda de objetos, que gradualmente aumentaram de intensidade, independentemente do estímulo emocional. O exame físico geral e os exames sistêmicos não revelaram nenhuma anormalidade. As investigações para hepática, função renal e eletrólitos séricos estavam dentro dos limites de normalidade. A TC cerebral não revelou nenhuma anormalidade. Três meses depois, o EEG foi repetido e não mostrou nenhuma anormalidade, e o valproato de sódio foi afilado. Simultaneamente, a risperidona foi afilada, em vista da asterixia. Mais tarde, como o paciente tinha agravamento dos sintomas psicóticos, a risperidona 4 mg/dia sozinha foi reintroduzida, juntamente com comprimidos de clozapina 200 mg/dia. Desta vez, o asterixis não foi visto, mesmo após 6 semanas de observação. Pelo caso acima, fica claro que a asterixia só ocorreu quando o paciente estava em uso dos três medicamentos: clozapina, valproato de sódio e risperidona.

Discussão

Existem relatos de que a asterixia é uma complicação da clozapina, especialmente quando usada em combinação com outros medicamentos psicotrópicos, tais como lítio e carbamazepina. Um estudo em 10 pacientes, a maioria com distúrbios do espectro afetivo sendo tratada com terapia combinada onde as drogas mais utilizadas foram clozapina (oito casos), lítio (sete casos) e carbamazepina (sete casos); mas não houve distúrbios metabólicos nem lesões estruturais do cérebro que pudessem explicar a ocorrência de asterixia. As dosagens foram moderadas, e os níveis séricos estavam dentro dos limites terapêuticos na maioria dos casos. O sintoma parecia ter sido causado por uma interação de drogas, e não por um único agente.3 Um relato semelhante de asterixia foi observado com a combinação de lítio, clozapina e zuclopenthixol.4 Asterixia raramente ocorre com valproato de sódio. Um relato de estudo em dois pacientes com asterixia que estavam tomando valproato de sódio tinha níveis séricos dentro da faixa terapêutica. Nenhum dos pacientes tinha evidência clínica ou laboratorial de hepatotoxicidade. A asterixia parece ser devida a um efeito central da droga não relacionado à hepatotoxicidade ou sedação.5 O efeito colateral mais comum do valproato de sódio é o tremor relacionado à dose, ocorrendo em até um quarto dos pacientes cronicamente tratados. Menos frequentemente, asterixia, coréia, perda auditiva neurossensorial e encefalopatia têm sido relatadas.6 Desarkar et al.7 descreveram um caso de cataplexia com uma combinação de clozapina e valproato. Em resposta a este caso, Butler et al.8 argumentaram que poderia ser mioclonus negativo, ao invés de cataplexia. A cataplexia é específica da narcolepsia e é caracterizada por uma súbita queda no tônus muscular, desencadeada por fatores emocionais. A asterixia também é uma explicação potencial para o paciente de Desarkar et al., cujo valproato, sozinho ou em combinação com a clozapina, poderia ter contribuído para uma encefalopatia tóxico-metabólica sutil.8 No nosso caso, a asterixia não foi observada quando a clozapina foi usada sozinha, mesmo a 400 mg/dia. Ela apareceu dentro de 2 semanas após iniciar o tratamento com risperidona (4 mg/dia), com uma combinação de clozapina 200 mg/dia e valproato de sódio 1.000 mg/dia. Asterixis não foi observada quando o tratamento com risperidona foi reiniciado na mesma dosagem, devido ao agravamento dos sintomas psicóticos. Na ausência de qualquer anormalidade metabólica identificável e anormalidades estruturais no cérebro, é provável que tenha havido alguma outra interação medicamentosa, desconhecida, pela qual a asterixia possa ter sido causada. Esta observação está de acordo com relatos anteriores de que combinações de drogas psicotrópicas e clozapina estão frequentemente envolvidas na etiologia da asterixiose. A asterixia é um sinal clínico importante e uma pista inestimável para processos graves de doenças subjacentes. Não é patognomônica de nenhuma condição e, portanto, deve ser considerada uma lista de possíveis diagnósticos diferenciais adaptados à apresentação clínica do paciente. O tratamento da asterixia é o tratamento da condição subjacente. A asterixia é um marcador prognóstico da gravidade da doença subjacente em algumas condições, pelo que a sua causa deve ser meticulosamente procurada. A detecção precoce da asterixia pode ajudar a iniciar um tratamento eficaz que pode ajudar a evitar complicações nestes pacientes.9 Em conclusão, é necessária a observação cuidadosa dos pacientes que estão em combinações de agentes psicotrópicos. A combinação de clozapina, valproato de sódio e risperidona pode raramente causar asterixia devido a uma interação medicamentosa complexa desconhecida.