CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) é uma doença hereditária autossómica dominante que afecta todas as pequenas artérias cerebrais. Causa enfartes subcorticais e danifica a matéria branca (leucoencefalopatia) e é devida a várias mutações do gene Notch3 situado no cromossoma 19.
Epidemiologia
Descrita a nível europeu, a doença foi agora observada em famílias com origens étnicas muito diferentes, em todos os continentes. Actualmente, existem mais de quatrocentas famílias na Europa. Ainda não foi realizado nenhum estudo epidemiológico real do CADASIL na França. Os autores de um estudo realizado no Oeste da Escócia em 2002 listaram 22 pacientes com CADASIL de sete famílias de uma população de 1.418.990. Considerando os familiares desses pacientes, que correm o risco de serem portadores do gene mutante, os pesquisadores estimaram a prevalência em 4,15/100.000 habitantes. É, porém, provável que a freqüência da doença ainda esteja subestimada.
Descrição clínica
Os sinais clínicos iniciais, observados em 20% a 30% dos pacientes, são o início da enxaqueca com aura iniciada entre os 20 e 40 anos de idade. Os infartos cerebrais (AVC isquêmico) são observados em 70% a 80% dos pacientes com início geralmente por volta dos 50 anos de idade. Existem também distúrbios cognitivos (dificuldades de concentração e atenção, perda de memória), em maior ou menor grau. Estas dificuldades ocorrem muito cedo no desenvolvimento da doença, mas não se tornam significativas até aos 50-60 anos de idade. Estas dificuldades cognitivas podem levar a uma mudança na vida social e, eventualmente, a uma demência quase constante na fase terminal da doença, combinada com dificuldades na marcha e no equilíbrio. Em 10% a 20% dos casos, há também distúrbios psiquiátricos e, em 5% a 10% dos pacientes, há crises epiléticas.
As enxaquecas com aura (ou seja, enxaquecas acompanhadas de sinais neurológicos) são relatadas por um em cada quatro pacientes A frequência das enxaquecas é extremamente variável, variando de duas vezes por semana a uma a cada 3 ou 4 anos. Os sintomas da aura são, por ordem de frequência, visuais, sensoriais, afásicos ou motores. Uma aura visual manifesta-se de várias formas, mais frequentemente como um escotoma cintilante e menos frequentemente como uma mancha de visão ou como uma hemianopsia lateral homónima. As perturbações da fala durante os ataques de enxaqueca com aura podem resumir-se muitas vezes a dificuldades de expressão, com diminuição da fluência verbal.
Mais da metade dos pacientes sofrem de enxaqueca com aura atípica, ou seja, enxaquecas súbitas com aura, � basilar � enxaqueca ou � hemianópica � enxaqueca. Em alguns casos, as enxaquecas podem ser extremamente graves, como as observadas com a enxaqueca hemiplégica familiar. Produzem episódios de confusão, falta de vigilância, coma e hipertermia (podendo durar várias horas ou vários dias).
Cerca de 70% a 85% dos pacientes relatam a ocorrência de um evento isquémico que pode ser uma deficiência neurológica de início súbito que se resolve em menos de 24 horas (ataque isquémico transitório da AIT) ou uma deficiência neurológica permanente. Na maioria dos casos, esses sinais indicam um acidente vascular cerebral menor, resultando em sinais tradicionais (síndrome lacunar causada pela oclusão de uma pequena artéria: déficit sensorial puro, déficit motor puro ou déficit sensori-motor de um lado do corpo ou hermiparesia atáxica). Esses infartos cerebrais podem ocorrer na ausência de qualquer um dos fatores de risco vascular usuais (hipertensão arterial, diabetes ou hipercolesterolemia).
Perturbação do humor são observados em um em cada cinco pacientes. Podem ser precoces (até 10% dos pacientes), por vezes inuagurais e levar a um erro ou atraso no diagnóstico. Alguns pacientes descrevem sintomas de depressão grave sugerindo melancolia, alternando, em poucos casos, com episódios de mania (isto pode levar ao diagnóstico presuntivo de distúrbio bipolar). A apatia (perda de motivação) é um sinal frequente da doença, dependendo da localização das lesões cerebrais. Nem sempre é secundária à depressão.
Os distúrbios cognitivos (dificuldades com funções executivas, atenção e memória) são extremamente frequentes mas de gravidade variável durante o curso da doença. A alteração das funções executivas (planejamento, antecipação, ajuste, auto-correção e flexibilidade mental) é o sintoma mais frequente observado e pode ser quase imperceptível por muitos anos. Os danos às funções executivas estão frequentemente associados a distúrbios de atenção e concentração. Gradualmente, com a idade, o declínio torna-se mais agudo com o início da apatia, frequentemente a característica mais observável, e deficiências nas funções motoras (tarefas como desenho ou escrita feitas com recursos externos), sugestivas de danos cerebrais difusos. No entanto, muito raramente existe afasia grave (dificuldades de linguagem), apraxia (dificuldades de comportamento voluntário) ou agnosia (dificuldade no reconhecimento de objectos, pessoas ou lugares com dificuldades visuais), todas características frequentemente observadas na doença de Alzheimer. A memória semântica (ligada ao conhecimento) e o reconhecimento são frequentemente mantidos. O declínio cognitivo geralmente aparece gradualmente, muitas vezes na ausência de quaisquer eventos isquémicos. Este desenvolvimento pode, portanto, sugerir uma doença degenerativa. Por vezes, o paciente piora subitamente, em fases.
Demência (dificuldades cognitivas que afetam a vida diária do paciente e levam a uma perda de independência) é observada em um terço dos pacientes, especialmente após os 60 anos de idade. Sua freqüência aumenta com a idade e aproximadamente 60% dos pacientes acima dos 60 anos de idade têm demência. Está frequentemente associada a outros sinais da gravidade da doença, por exemplo, dificuldade de caminhar, incontinência urinária e, por vezes, uma paralisia pseudobulbar (dificuldade de engolir, riso espasmódico ou choro).
Curso clínico e prognóstico
A progressão típica da doença começa com o início da enxaqueca com aura quando o paciente está na casa dos 30 anos seguido de eventos cerebrais isquémicos transitórios ou constituídos uma década depois e o início gradual da dificuldade cognitiva, problemas de equilíbrio e de marcha à medida que o paciente se aproxima dos 60 anos de idade. A perda de independência com deficiências motoras e cognitivas é freqüente após os 60 anos (Figura 1)
Este perfil não é constante devido à variabilidade significativa no curso da doença, às vezes entre vários membros da mesma família (ou seja, tendo a mesma anormalidade genética). Em alguns casos, a doença pode produzir uma desvantagem precoce aos 40 anos de idade. Em contrapartida, em outros casos, os primeiros sinais da doença podem não aparecer até os 70 anos de idade.
Figure1: Um resumo da história natural da doença
Diagnóstico –
A ressonância magnética (RM) é essencial para o diagnóstico desta doença. Sinais anormais de RM (anormalidades na matéria branca do cérebro) são por vezes detectados antes do início dos primeiros sintomas da doença. Estas anormalidades aparecem entre os 20 e 35 anos de idade e podem, portanto, permanecer inconsistentes neste grupo etário. Por outro lado, após os 35 anos de idade, todos os portadores do gene mutante têm anormalidades de ressonância magnética sugestivas da doença, quer tenham ou não sintomas. A ausência total de anormalidades de RM após os 35 anos deve lançar dúvidas sobre o diagnóstico.
Vários tipos de anormalidades podem ser observados (Figura 2).
Figura 2: Ilustração das anormalidades de RM detectadas nas seqüências a seguir: FLAIR (A), T1 (B) e eco gradiente (C)
Hipersinais de material branco (A)é constante quando os principais sintomas da doença estão presentes. São observados em sequências T2 que mostram extensas áreas hiperintensas dentro da matéria branca do cérebro associadas a anormalidades mais focais dentro dos núcleos cinzentos profundos, tálamo e tronco cerebral. A extensão dos hipersinais da matéria branca é variável e aumenta com a idade. Em pacientes com idade inferior a 40 anos, as anomalias de sinal são geralmente punctiformes ou nodulares e são distribuídas simetricamente. Gradualmente, à medida que a doença se desenvolve, os hipersinais tornam-se confluentes e estendem-se a toda a matéria branca. A presença destas anomalias de sinal nos lobos temporais anteriores (mais de 2 em cada 3 pacientes) é muito importante do ponto de vista diagnóstico, devido à sua grande especificidade. Normalmente não são observadas em doenças arteriais cerebrais causadas por hipertensão ou diabetes.
Infartos lacunares (B) são detectados em imagens ponderadas em T1 na forma de zonas limitadas com sinal hipointenso. Eles são puntiformes ou mais largos dependendo da cavidade que se forma como uma característica secundária após um enfarte menor. Estas lesões são observadas em aproximadamente dois de cada três pacientes com anormalidades na matéria branca do cérebro. Elas estão presentes dentro da matéria branca, núcleos cinzentos profundos e tronco encefálico. O volume total destas lesões está fortemente correlacionado com a gravidade clínica da doença.
Microbleeds (C) são observados em um de cada três pacientes, em média, utilizando sequências de eco gradiente ou (sequências T2*), pois são muito sensíveis ao acúmulo de subprodutos de hemoglobina no tecido cerebral. Os sangramentos geralmente não produzem sinais específicos, mas sua presença parece, na maioria dos casos, estar associada a maiores danos à parede vascular e maior gravidade da doença.
Diagnóstico
CADASIL é uma doença hereditária familiar. O modo de transmissão é autossômico dominante (encontrado com a mesma freqüência em pacientes do sexo masculino e feminino, 50% das crianças nascidas de uma pessoa com a doença têm a anormalidade genética) (Figura 3).
Figure 3: Árvore genealógica mostrando a transmissão autossômica dominante e os resultados da ressonância magnética.
O diagnóstico deve ser discutido com pacientes que apresentam lesões simétricas na matéria branca do cérebro e história clínica de enxaqueca com aura, AIT ou infarto cerebral, alternância de humor ou dificuldades cognitivas de origem inexplicada.
É essencial questionar pacientes e buscar históricos clínicos em outros membros da família sugestivos da doença. Uma história de esclerose múltipla (um diagnóstico incorreto de esclerose múltipla é às vezes feito para pacientes jovens após um primeiro evento clínico), eventos vasculares cerebrais ou demência gradual com déficit motor em parentes deve apontar para uma história familiar de doença dos pequenos vasos cerebrais. Entretanto, a ausência total de qualquer história familiar não deve levar a que o diagnóstico seja descartado devido à possibilidade de uma nova mutação no gene responsável, causando novos casos esporádicos.
A presença em uma RM mostrando hipersinal T2 ou FLAIR, com distribuição simétrica na matéria branca cerebral, especialmente nos lobos temporais anteriores, aumenta a probabilidade de diagnóstico (CADASIL) devido à natureza específica desses sinais.
Testes para outras causas de lesão das pequenas artérias cerebrais (exame de sangue padrão, busca de síndrome inflamatória, busca de fatores de risco vascular com testes para hipercolesterolemia, homocisteinemia ou glicemia de jejum, ou investigações ultra-sonográficas de artérias cervicais e intracranianas) geralmente é negativo.
Se houver forte suspeita do diagnóstico, uma angiografia convencional deve ser evitada devido ao risco de sintomas neurológicos graves (cefaléia grave, enxaqueca com aura marcada) que podem, em alguns casos, ser graves. Este exame é normalmente normal, embora às vezes possa mostrar um estreitamento das pequenas artérias. Uma ressonância magnética é preferível se se pretende investigar o estado das artérias médias e grandes.
Para confirmar o diagnóstico, os testes genéticos devem ser sempre realizados. O gene envolvido é o gene Notch3, situado no braço curto do cromossomo 19. Ele consiste de 33 exons incluindo 23 exons (2 a 24) que codificam para motivos do tipo EFG com seis resíduos de cisteína. Até hoje, todas as mutações responsáveis pela doença foram localizadas dentro destes exons (exons 2 a 24). As mutações são altamente estereotipadas e todas elas levam à adição ou perda de uma cisteína em um dos motivos do tipo EGF. A presença de uma mutação desse tipo confirma o diagnóstico da doença sem qualquer dúvida. Na população francesa, a mutação está dentro dos exons 3 ou 4 do gene Notch3 em 70% dos casos, enquanto em 90% a 95% dos casos, a mutação está localizada em um dos seguintes 12 exons: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 ou 20. Na ausência de qualquer mutação conhecida na família do paciente, os exons 3 e 4 (sensibilidade de 70%) são testados primeiro, seguidos dos exons 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 ou 20 (sensibilidade de 95%). Se houver indicações muito fortes para o diagnóstico (daí a importância de enviar os dados clínicos e a ressonância magnética) e se a análise anterior tiver sido negativa, o rastreamento pode ser estendido aos últimos exons mutantes no gene em um número muito pequeno de pacientes com CADASIL. A sensibilidade do rastreamento de 23 exons codificados para as áreas de EGF no gene Notch3 é estimada em cerca de 100%.
O diagnóstico raramente pode ser feito por uma biópsia de pele (punch biopsy), que mostra o estado de pequenos vasos. Há duas abordagens possíveis – um estudo dos vasos sob microscópio eletrônico mostrando o acúmulo característico da doença na parede dos pequenos vasos, conhecido como GOM (granula osmiophilic material), ou um estudo usando um anticorpo anti-Notch3 que, sob o microscópio, destaca o acúmulo da proteína Notch3 na parede vascular. Ambos os métodos são altamente sensíveis, mas tecnicamente bastante difíceis de usar. Atualmente, esses testes são realizados com cada vez menos frequência, pois os testes moleculares se tornaram mais fáceis.
O diagnóstico genético é possível antes do aparecimento dos sintomas da doença, nos outros membros de uma família afetada. No entanto, os testes genéticos só são realizados em indivíduos saudáveis, sem sinais clínicos da doença, que não tenham realizado nenhum teste prévio, no âmbito de uma consulta multidisciplinar especializada. Após uma avaliação neurológica (neurologista), uma avaliação psicológica (entrevista com um psicólogo) e uma consulta genética (geneticista), o pedido do paciente é avaliado conjuntamente por todos os profissionais e é sugerido um período de reflexão de várias semanas antes de qualquer exame de sangue. O paciente pode solicitar não ser informado dos resultados do teste durante todo o procedimento, até que os resultados finais estejam prontos. O acompanhamento clínico e psicológico é sempre proposto uma vez dados os resultados.
Actualmente não são realizados testes genéticos em menores de idade que não apresentem sintomas.
Etiologia/patofisiologia
Os sintomas da doença são produzidos principalmente pelas lesões que ocorrem dentro do cérebro à medida que a doença progride. As lesões observadas na matéria branca correspondem à desmielinização (perda das bainhas da linha que são fabricadas pelos oligodendrócitos na matéria branca) e a uma perda de axônios nos neurônios do cérebro. Estas lesões estão associadas a pequenos enfartes que ocorrem principalmente no interior do cérebro como resultado de uma interrupção no fluxo sanguíneo para uma área suprida por uma pequena artéria. Os enfartes podem deixar uma pequena cavidade ou buraco conhecido como � lacune �. Vestígios de pequenas hemorragias também podem ser visíveis em um terço dos pacientes. Os últimos estudos de imagem cerebral mostram que é principalmente o acúmulo de pequenos infartos no cérebro que explica a gravidade da doença durante o CADASIL.
As lesões na matéria branca e os infartos profundos são devidos a uma redução na perfusão cerebral. Uma diminuição do fluxo sanguíneo no cérebro foi observada dentro da matéria branca e às vezes, de forma mais difusa, dentro do cérebro dos pacientes. A redução permanente do fornecimento de sangue (e, portanto, do oxigênio fornecido pelos glóbulos vermelhos) parece tornar-se mais grave à medida que a doença progride, o que explica o acúmulo gradual de lesões cerebrais e a crescente acuidade dos sintomas.
CADASIL é uma doença que afeta principalmente as paredes das pequenas artérias (arteríolas) do cérebro e de outros órgãos. Em muitos casos, as paredes das artérias engrossam; em alguns, elas se tornam fibrosas. As células musculares lisas na camada central da parede do vaso (média) são anormais ou estão a desaparecer gradualmente. À sua volta, existe uma substância granular chamada GOM (granular osmiophilic material) que é típica da doença e visível sob um microscópio electrónico. A origem exata dos depósitos de GOM é atualmente desconhecida. Trabalhos recentes mostraram que parte do gene Notch3, que é um receptor na superfície das membranas das células musculares lisas, se acumula perto do GOM nas paredes dos vasos. Pesquisas recentes em sujeitos humanos e ratos com a anormalidade genética mostraram que a parede das pequenas artérias não se contraía ou dilatava normalmente. Pode ser que o estreitamento de certos vasos, além desta reação anormal, produza a perda de perfusão observada em pacientes com CADASIL.
Ainda não sabemos porque mutações no gene Notch3, que levam a uma anormalidade no receptor Notch3 da célula muscular lisa no vaso sanguíneo, também levam a um acúmulo de proteína, ao aparecimento do GOM e à degeneração de células musculares lisas na parede do vaso. O importante papel desempenhado pelo gene Notch3 no desenvolvimento de pequenas artérias foi, no entanto, claramente demonstrado.
Tratamento
Nenhum tratamento preventivo específico para esta doença é conhecido até à data em pacientes com CADASIL. Devido à ocorrência de enfartes cerebrais, a aspirina é tradicionalmente utilizada como prevenção secundária, mas o benefício deste tratamento quando a doença já está presente não tem sido demonstrado. A possível ocorrência de hemorragias intracranianas, embora raras, sugere que o uso de anticoagulantes seria, por outro lado, arriscado.
Para a enxaqueca com aura, os vasoconstritores não são recomendados devido ao risco teórico de redução do fluxo sanguíneo cerebral em doentes em condição hemodinâmica precária com diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. Portanto, os AINEs e analgésicos são recomendados como tratamento de primeira linha da enxaqueca.
A utilidade dos inibidores da acetilcolinesterase foi recentemente avaliada como um meio de ajudar os pacientes com dificuldades cognitivas. Este estudo não encontrou nenhum efeito de tratamento significativo do donepezil na cognição avaliada pela medida de eficácia primária, mas foram observadas melhorias em várias medidas de função executiva.
Todos os tratamentos hipotensivos (neurolépticos, anti-hipertensivos) devem ser utilizados com cuidado devido ao possível risco de diminuição do fluxo sanguíneo cerebral em pacientes com perfusão cerebral reduzida.
Por outro lado, a fisioterapia é essencial e deve ser amplamente prescrita quando sinais motores e dificuldades de marcha e equilíbrio estão presentes, especialmente após um acidente vascular cerebral. A fonoaudiologia é prescrita para melhorar as capacidades de comunicação e linguagem quando necessário.
O apoio psicológico é crucial em todas as fases da doença, tanto para o paciente como para a família e para os cuidadores. Deve incluir formas de lidar com as consequências psicológicas resultantes da deficiência neurológica, uma avaliação dos distúrbios psicológicos directamente ligados à doença, formas de lidar com as consequências da deficiência dentro da unidade familiar e aconselhamento psicológico devido à natureza familiar e hereditária da doença.
Pesquisa
O trabalho atual de pesquisa cobre duas áreas:
1) clinicamente, há necessidade de definir todos os parâmetros clínicos e de ressonância magnética necessários para estabelecer testes terapêuticos no futuro para uma doença rara que se desenvolve lentamente, ao longo de várias décadas, e para obter uma maior percepção dos fatores prognósticos e fatores que possam explicar os graus variáveis de gravidade desta doença, 2) há necessidade de pesquisa sobre os mecanismos moleculares que levam da anormalidade genética no gene Notch3 às lesões observadas nas paredes dos vasos sanguíneos. Isto está sendo feito usando modelos animais da doença.