Análise baseada em múltiplas plataformas identificou quatro grandes grupos de carcinoma renal papilar (CCR). O cluster C1 foi predominantemente do tipo 1 de CCR papilar e fortemente associado ao ganho do cromossomo 7 e 17, mutação MET, e um estágio inicial de desenvolvimento tumoral. O cluster C2a foi predominantemente do estágio inicial do CHCR papilar tipo 2, enquanto o cluster C2b consistiu exclusivamente de CHCRs papilares tipo 2 e não-classificados e foi associado com estágio mais alto do tumor e mutação dos genes SETD2, PBRM1 e BAP1. O cluster C2c consistiu exclusivamente de CHCRs papilares não classificados do tipo 2 e não classificados e demonstrou o fenótipo de metilador da ilha CpG (CIMP). A melhor sobrevida foi associada aos aglomerados C1 e C2a, enquanto os pacientes com tumores do aglomerado C2b tiveram uma sobrevida mais pobre. O cluster C2c foi associado com a pior sobrevida.
Carcinoma de células renais (CCR), a forma mais comum de câncer renal em adultos, não é uma doença única, mas sim uma coleção de diferentes tipos de tumores impulsionados por alterações genéticas distintas que surgem dentro do mesmo tecido. O CHCR papilar representa de 15% a 20% dos diagnósticos de CHCR e pode manifestar-se como um tumor agressivo, solitário ou como múltiplos tumores de crescimento lento.
O próprio CHCR papilar tem dois subtipos principais, tipo 1 e tipo 2, que se distinguem histologicamente. Pouco se sabe atualmente sobre a base genética do CHCR papilar não-hereditário e os pacientes recebem tratamento simplesmente com base no estágio da doença. Se apanhados cedo, a doença geralmente pode ser curada cirurgicamente. Entretanto, não há formas eficazes de tratamento para doenças avançadas. Para fornecer informações sobre este complexo tipo de tumor renal, W. Marston Linehan, M.D., Chefe da Secção de Oncologia Urológica do CCR, e numerosos colegas da The Cancer Genome Genome Atlas Research Network realizaram uma análise genómica extensiva de 161 tumores de CCR papilares num estudo publicado no New England Journal of Medicine em Novembro de 2015.
Baseado na histologia do tumor, os investigadores identificaram 75 tumores tipo 1, 60 tumores tipo 2, e 26 tumores que não podiam ser categorizados como tipo 1 ou tipo 2. A maioria dos tumores do tipo 1 era localizada (estágio I), enquanto os tumores do tipo 2 eram mais frequentemente avançados ou metastáticos (estágio III ou IV), um achado consistente com estudos anteriores. A análise das alterações cromossômicas revelou três subgrupos.
Um grupo, composto principalmente de tumores do tipo 1 e outros de baixo grau, mostrou ganhos cromossômicos, particularmente dos cromossomos 7 e 17. Os outros dois grupos incluíam predominantemente tumores do tipo 2. Um mostrou poucas alterações no número de cópias do genoma, enquanto o outro teve múltiplas perdas cromossômicas e foi associado com menor sobrevida dos pacientes.
Os investigadores então sequenciaram as regiões expressas dos genomas em 157 dos tumores para identificar potenciais mutações. Os genes significativamente mutantes incluíram MET, SETD2, NF2, KDM6A e SMARCB1, que foram alterados em 24% dos tumores. A avaliação dos genes anteriormente associados ao câncer revelou seis genes adicionais significativamente mutantes, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 e TP53, que aumentaram o número de tumores com alterações para 36 por cento. Vários dos genes identificados são componentes de conhecidas vias associadas ao câncer, incluindo a via de sinalização do Hipo, o complexo SWI/SNF, e complexos de modificação de cromatina, e foram mutados tanto em tumores tipo 1 como tipo 2. Eles também identificaram fusões genéticas envolvendo TFE3 e TFEB, que foram previamente associadas ao CCR papilar.
Quando examinaram as alterações de acordo com o subtipo de CCR papilar, os cientistas encontraram várias alterações que eram específicas para cada um. Por exemplo, a maioria das mutações MET foram identificadas em tumores do tipo 1. Isso incluiu a expressão de uma transcrição alternativa de RNA MET que pode resultar na ativação do MET independente de ligas. Em contraste, alterações no CDKN2A, devido à perda do cromossomo 9p21, bem como mutações no SETD2, BAP1 e PBRM1, foram associadas a tumores do tipo 2. Os pesquisadores também identificaram numerosos loci com aumento somático da metilação do DNA em nove tumores que não foram metilados em tecido sadio compatível, os quais eles chamaram de Fenótipo de Metilador da Ilha CpG (CIMP). Oito desses tumores eram do tipo 2 e os pacientes com tumores associados à CIMP eram mais jovens no momento do diagnóstico e tinham uma chance significativamente menor de sobrevida.
Ao combinar análises de alterações do número de cópias, metilação do DNA, níveis de RNA e microRNA mensageiro e expressão de proteínas, os investigadores identificaram quatro grupos tumorais. O grupo C1 foi enriquecido para tumores do tipo 1 e foi associado a um ganho de cromossomo 7, mutação MET e um estágio inicial de desenvolvimento tumoral. O grupo C2a foi predominantemente do tipo 2, mas também foi associado a um estágio inicial de desenvolvimento tumoral, bem como a um padrão de metilação do DNA, chamado de grupo 2. O aglomerado tumoral C2b consistia exclusivamente de CCRs papilares tipo 2 e não classificados e estava associado ao desenvolvimento avançado do tumor, mutação do SETD2, e um segundo padrão de metilação, o aglomerado 1. Finalmente, os CCRs papilares associados ao CIMP formaram o aglomerado C2c. Uma característica distintiva dos tumores do tipo 2 que surgiu da análise combinada foi o aumento da expressão da via do elemento de resposta NRF2-antioxidante (ARE), exemplificada pela expressão do conhecido gene NRF2-ARE NQO1. A expressão NQO1 foi menor nos tumores de cluster C1, intermediária nos tumores de cluster C2a e C2b, e maior nos tumores de cluster C2c. Curiosamente, o aumento da expressão do gene NQO1 foi associado à diminuição da sobrevivência.
Os cientistas observaram que alguns tumores não apresentavam mutações óbvias na condução do câncer. A avaliação manual revelou mutações em genes conhecidos associados ao câncer, incluindo PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 e as famílias MLL e ARID, em 27% dos tumores. A maioria dos 37 tumores restantes era do tipo 1 e mostrou um ganho do cromossomo 7, que é observado em vários outros tipos de tumores, e pode ser um evento de condução, uma vez que está associado com o aumento da expressão do MET. Entretanto, genes adicionais no cromossomo 7, incluindo o EGFR, impedem a identificação definitiva do gene propulsor específico nesses tumores.
Fectuados juntos, as análises realizadas pelos pesquisadores revelaram que o CCR papilar tipo 1 e tipo 2 são duas doenças distintas e que o tipo 2 pode ser estratificado ainda mais em três subgrupos. Esta classificação melhorada do CCR papilar pode levar ao desenvolvimento de terapias mais específicas e orientadas, bem como a uma melhor gestão da doença e concepção dos ensaios clínicos.
Recursos relacionados:
P>Pela realização de ensaios clínicos abertos no nosso Ramo de Oncologia Urológica.
Dados complementares no NCI Genomic Data Commons
Para saber mais sobre o CCR papilar, visite:
Carcinoma de células renaisapilares
Carcinoma de células renaisapilares – My Pediatric and Adult Rare Tumor Network
Carcinoma renal papilar hereditário