Comprimento do Istmo Tidiano e Volume de Iodo como Previsores de Sucesso da Terapia com Iodo Radioativo em Pacientes com Doença de Graves

Abstract

Terapia com iodo radioativo (IRA) é uma opção de tratamento eficaz para a doença de Graves. Entretanto, a previsão de falhas no tratamento após a terapia com IRA continua controversa. O objetivo deste estudo foi investigar os fatores associados à taxa de sucesso da terapia RAI para o tratamento do hipertireoidismo de Graves. O resultado funcional da tireóide, as características ultrassonográficas pré-RAI e os parâmetros clínicos foram avaliados retrospectivamente em 98 pacientes acompanhados por pelo menos 12 meses após a IRA (a dose média de IRA foi de 11,7 ± 1,8 mCi). O hipotireoidismo foi alcançado em 59 pacientes (60,2%) e o eutoidismo em 16 pacientes (16,3%), enquanto 23 pacientes (23,5%) permaneceram hipertireoidianos. Idade, sexo, índice de massa corporal, função tireoidiana pré-RAI ou níveis de imunoglobulina estimuladora da tireóide não foram associados ao resultado do tratamento. O comprimento do istmo tireoidiano () e a taxa de absorção de iodo de 2 a 24 horas () foram significativamente associados com o fracasso do tratamento, o que foi definido como um estado hipertiróide persistente após a terapia RAI. Pacientes com um istmo mais longo tinham maior risco de permanecer hipertiróide, com um limiar para o comprimento do istmo de 5,2 mm, com sensibilidade de 69,6% e especificidade de 70,3% para o sucesso do tratamento. Medir o comprimento do istmo tireoidiano pode ser uma forma simples e útil de prever o resultado do tratamento RAI.

1. Introdução

A doença de Graves é uma doença auto-imune da tiróide causada pela ligação de anticorpos estimulantes contra os receptores TSH (TRAbs) aos receptores TSH das células da tiróide. Esta ligação estimula a hipertrofia folicular e a hiperplasia, causando o aumento da tiróide, bem como o aumento da produção de hormonas tiroidianas. A doença de Graves é responsável por 60%-80% dos doentes com hipertiroidismo, dependendo de factores regionais, especialmente a ingestão de iodo . Ocorre mais comumente em mulheres do que em homens . O hipertireoidismo não tratado pode levar à osteoporose e complicações cardiovasculares, como fibrilação atrial e insuficiência cardíaca, e o hipertireoidismo grave ou tempestade tireoidiana está associado a uma taxa de mortalidade de 20-50% . Até à data, as três principais opções de tratamento da doença de Graves são os medicamentos anti-tiróide, a tiroidectomia e a terapia com iodo radioactivo (IRA). Embora as eficácias sejam semelhantes entre os três tratamentos, geralmente, os antitiróides estão associados à maior taxa de recorrência da doença, em comparação com outras modalidades terapêuticas. .

A terapia RAI tem sido usada desde a década de 1940 e é o tratamento mais preferido nos Estados Unidos. Também é eficaz para a doença de Graves recorrente, mas a dose apropriada de 131I é frequentemente baseada em conteúdo empírico, e os fatores preditivos dos efeitos terapêuticos ainda não foram totalmente elucidados . Alguns estudos que tentam calcular a dose apropriada de 131I com base no tamanho da tireóide e na absorção de iodo 24 horas por dia relataram um aumento da eficácia em relação à dose fixa . Contudo, outros estudos mostraram que a administração de uma dose fixa de 131I é eficaz, pois simplifica os procedimentos, reduz os custos e torna os procedimentos mais eficientes . Também é importante prever o sucesso do tratamento e a melhoria da função da tiróide após a terapia RAI. Mesmo que alguns fatores como idade, sexo, tamanho da glândula tireóide, grau de hipertiroidismo antes do tratamento e taxa de absorção de iodo pela glândula tireóide tenham sido sugeridos como preditores do sucesso do tratamento com IRA, ele continua a ser controverso .

O volume da glândula tireóide, que é conhecido por ser o fator mais importante na determinação da dose e na previsão do sucesso do tratamento, é calculado principalmente usando ultrassonografia, e este método é conhecido por ser relativamente preciso . Entretanto, como a doença de Graves é caracterizada pelo aumento da tireóide, o volume da glândula tireóide pode ser incômodo de medir com uma sonda convencional e pode ser menos preciso. Como o comprimento do istmo da tiróide se correlaciona com o volume da glândula tireóide e é fácil de medir, ele pode ser usado como um indicador antes do tratamento com RAI. O objetivo deste estudo foi analisar os indicadores associados e a utilidade do comprimento do istmo tireoidiano como preditor da terapia com IRA na doença de Graves.

2. Materiais e Métodos

2.1. Populações do estudo

Patientes tratados com IRA para a doença de Graves no Hospital de Severance de janeiro de 2010 a dezembro de 2013 foram acompanhados por mais de 12 meses, e pudemos avaliar retrospectivamente o volume pré-tratamento da tireóide em 98 pacientes usando ultrassonografia cervical.

Patientes foram tratados com uma dose de IRA determinada semiquantitativamente com base no volume da glândula tireóide e a taxa de captação de IRA de 24 horas em 131I varreduras. Pacientes que estavam recebendo medicamentos antitireoidianos tiveram que parar a medicação uma semana antes da terapia RAI.

O sucesso do tratamento foi avaliado usando testes de função tireoidiana nesses pacientes por pelo menos doze meses após o tratamento. Os resultados do tratamento com RAI foram categorizados em três grupos, hipotiroidismo, euthyroid e hipertiroidismo, de acordo com os resultados do teste de função tireoidiana aos doze meses após o tratamento. Um hipotiroidismo ou o estado eutóide foi definido como sucesso do tratamento com IRA, enquanto o hipertiroidismo persistente foi definido como fracasso do tratamento. A associação entre o fracasso do tratamento com a IRA e vários parâmetros clínicos incluindo idade, sexo, altura, peso, índice de massa corporal (IMC), volume da glândula tiróide e comprimento do istmo em imagens ultrassonográficas, função tireoidiana e níveis de autoanticorpos da tiróide antes do tratamento, dose de IRA, taxa de captação de IRA e níveis séricos de selênio e 25-hidroxicolecalciferol foi analisada. Este estudo foi aprovado pelo Yonsei University College of Medicine Institutional Review Board (4-2017-0134).

2.2. Teste de Função Tiróide e Antitiróide

Concentrações de Soro de TSH (faixa normal, 0,35-4,94 UI/mL), livre T4 (faixa normal, 0,70-1,48 ng/dL) e T3 (faixa normal, 0,58-1,59 ng/mL) para avaliação da função tireoidiana foram medidas por imunoensaio de quimioluminescência de micropartículas (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Irlanda). Os níveis TRAb foram medidos por dois métodos diferentes: O M22-TRAb (TRAb) foi medido por um imunoensaio de electroquímiluminescência TBII de terceira geração (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha) e o Mc4-TSAb (imunoglobulina estimulante da tiróide, TSI) foi medido pelo relatório BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Atenas, OH, EUA) da TSI Thyretain™. O teste de anticorpos foi definido como positivo quando os níveis de TRAb foram superiores a 1,75 IU/L e Mc4-TSAb foi superior ao valor padrão da razão da amostra de 140%. As concentrações de anticorpos anti-tiroglobulina (faixa normal, 0-130,6 IU/mL) e de anticorpos anti-tiroperoxidase (faixa normal, 0-13,7 IU/mL) como autoanticorpo da tireóide foram medidas por imunoensaio de eletrochemiluminescência (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemanha).

2,3. A medição do volume da tireóide

Avaliação ultra-sonográfica da glândula tireóide foi realizada com um transdutor linear de 5 a 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, EUA) ou um transdutor linear de 6 a 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tóquio, Japão). Para a obtenção de imagens da glândula tireóide, os pacientes foram instruídos a tomar uma posição supina com uma almofada sob o ombro e pescoço hiperextendidos.

O procedimento ultrassonográfico para a medição do volume total foi realizado como descrito anteriormente por Ueda . Em outras palavras, cada lóbulo da glândula tireóide foi assumido como um esferóide prolacionado. Em seguida medimos a altura (D1), largura (D2) e profundidade (D3) de cada lóbulo. O volume de cada lóbulo foi calculado usando uma fórmula geométrica padrão: volume de uma elipsóide prolacionada = D1 × D2 × D3 × 0,523. O volume de toda a glândula tireóide foi estimado como a soma do volume de cada lóbulo.

2,4. Definição do Efeito do Tratamento

Pacientes com hipotiroidismo apresentaram uma concentração livre de T4 persistentemente baixa e uma concentração elevada de TSH dentro de seis meses após a terapia e estiveram em terapia com levotiroxina para normalizar as concentrações de TSH. O euthyroidismo foi definido como concentrações séricas de T4 e TSH dentro da faixa normal sem reposição de levothyroxina aos seis meses. Hipertireoidismo foi definido como T4 livre que permaneceu elevado e suprimido TSH ou uma necessidade contínua de medicação antitireoidiana.

2,5. Análise estatística

As variáveis de cada grupo foram comparadas com base nos resultados do primeiro tratamento com radioisótopo. As variáveis contínuas são relatadas como média ± desvio padrão e analisadas por ANOVA unidirecional. Para a comparação e análise das variáveis categóricas, foi utilizado o teste χ2. Os resultados e os fatores que afetam esses resultados foram analisados por meio de análise de regressão logística multivariada. As curvas de característica operacional do receptor (ROC) foram utilizadas para determinar o limiar do comprimento do istmo da tireóide ou o volume da tireóide para prever o sucesso da terapia com radioisótopos. A significância estatística foi definida como um valor inferior a 0,05. A análise estatística foi realizada usando SPSS versão 23 (IBM Corp., Armonk, NY, EUA).

3. Resultados

3.1. Características clínicas dos pacientes e análise dos fatores clínicos segundo os resultados do tratamento RAI

Existiam 98 pacientes (31 homens, 67 mulheres) com doença de Graves com idade média de 44,1 ± 14,0 anos. A duração média de seguimento foi de 33,1 ± 14,0 meses. O volume médio da glândula tireóide medido por ultra-sonografia foi de 32,3 ± 21,0 cm3 e o comprimento médio do istmo tireoidiano foi de 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).

Com base nos resultados do primeiro tratamento RAI, os pacientes foram divididos em grupo hipotireoidiano (59 pacientes, 60,2%), grupo funcional normal (16 pacientes, 16,3%) e grupo hipertireoidiano persistente (23 pacientes, 23,5%). Não houve diferença na idade média, relação de sexo, período de seguimento, altura, peso ou IMC entre os três grupos. O volume médio da tireóide foi 53,5 ± 27,1 cm3 no grupo hipertireóide, que foi significativamente maior do que no grupo eutidiano (29,2 ± 10,6 cm3) () e no grupo hipotireóide (24,7 ± 13,7 cm3) (), e o comprimento médio do istmo tireoidiano foi o mais longo (8,0 ± 4,2 mm) no grupo hipertireóide (). O nível TRAb médio foi o maior (20,25 ± 20,08 UI/L) no grupo hipertireoidiano, que foi significativamente maior que o do grupo eutidiano (7,98 ± 7,82 UI/L) (). Entretanto, os valores de TSI não diferiram entre os três grupos (), e não houve diferença significativa em outros autoanticorpos da tireóide. Não houve diferença na dose administrada de IRA entre os três grupos (). No exame 131I, a taxa de ingestão de 2 horas foi maior no grupo hipertiróide, seguida pelo grupo hipotiróide e, em seguida, pelo grupo eutideo, e a diferença foi estatisticamente significativa (). Entretanto, em relação à taxa de ingestão de 24 horas, não houve diferença significativa entre os três grupos. A taxa de absorção de 2 a 24 horas do 131I foi significativamente maior no grupo hipertiróide persistente () (Tabela 2).

3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment

As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).

Figure 1

Distribution of isthmus length based on treatment results after radioactive iodine therapy.

Figure 2

Success rates of radioactive iodine therapy for various isthmus length subgroups in patients with Graves’ disease. Data are presented as number of patients with treatment success/total patients.

3.3. Valores limiares de comprimento do istmo relacionados ao sucesso do tratamento com IRA

Para determinar os valores limiares de comprimento do istmo relacionados ao sucesso da IRA em pacientes com doença de Graves, foi utilizada uma curva ROC. Para um volume de tireóide de 35 cm3, a sensibilidade foi de 82,6% e a especificidade de 81,1% (AUC, 0,852; ). Para um comprimento de istmo de 5,2 mm, a sensibilidade foi de 69,6% e a especificidade de 70,3% (AUC, 0,746; ). Encontramos uma taxa de falha de 41,7% entre pacientes com comprimento do istmo tireoidiano > 5,2 mm e 13,1% naqueles com comprimento do istmo tireoidiano ≤ 5,2 mm (). A taxa global de sucesso do tratamento foi de 76,5% (Figura 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figura 3

curva característica operacional do receptor utilizada para determinar os valores limiares do comprimento do istmo relacionados ao sucesso da terapia com iodo radioativo em pacientes com doença de Graves. (a) Para um volume de 35 cm3, a sensibilidade foi 82,6%, e a especificidade foi 81,1% (AUC, 0,852; ). (b) Para um comprimento de istmo de 5,2 mm, a sensibilidade foi 69,6%, e a especificidade foi 70,3% (AUC, 0,746; ).

3,4. Fatores associados à falha no tratamento após o tratamento RAI

Análise de regressão logística multivariada foi utilizada para identificar variáveis relacionadas à falha no tratamento RAI. Um comprimento de istmo > 5,2 mm (OR, 4,50; IC 95%, 1,18-17,24; ) e uma taxa de captação de iodo de 2 a 24 horas superior a 0,8 (OR, 8,10; IC 95%, 2,10-31,23; ) foram significativamente associados com falha no tratamento definido como um estado hipertiróide persistente após terapia com IRA. Não houve diferenças significativas na idade, sexo, dose administrada 131I, ou nível TRAb (Tabela 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.

Factor OR (95% CI) Age, years 0.99 (0.95–1.05) 0.841 Sex (female) 1.33 (0.30–5.85) 0.711 BMI, kg/m2 0.95 (0.77–1.16) 0.592 Isthmus length, mm ≤5.2 Reference >5.2 4.50 (1.18–17.24) 0.028 2-hour/24-hour 131I uptake ratio ≤0.8 Reference >0.8 8.10 (2.10–31.23) 0.002 Administered 131I dose, mCi 0.85 (0.58–1.25) 0.406 TSH receptor antibody, IU/L 1.01 (0.96–1.06) 0.755

BMI: body mass index.

Table 3

Multivariate logistic regression analysis of factors associated with persistent hyperthyroid status after radioactive iodine therapy.

4. Discussion

Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. Usando uma curva ROC, determinamos os valores limiares do comprimento do istmo relacionados ao sucesso do IRA em pacientes com doença de Graves. Pelo contrário, o nível médio de TRAb foi maior no grupo hipertireoidismo na análise univariada, mas não foi significativo na análise multivariada.

O tratamento com a doença de Graves tem sido utilizado para tratar a doença de Graves nos últimos 60 anos e, durante esse tempo, provou-se ser simultaneamente seguro e eficaz, como tratamento primário ou quando os antitireoidianos não são capazes de resolver a tireotoxicose. Nos Estados Unidos, o tratamento RAI é o mais preferido, enquanto no Japão, Coreia e Europa, os medicamentos anti-tiróides são o tratamento preferido. A maioria dos pacientes torna-se eutróide, e os sinais clínicos melhoram dentro de 4-8 semanas após o tratamento com IRA. O hipotiroidismo pode aparecer a partir da quarta semana em diante, mas na maioria das vezes ocorre dentro de 2-6 meses. A persistência do hipertiroidismo aos seis meses após o tratamento com LRA anuncia a provável necessidade de uma dose adicional de tratamento com LRA. Portanto, a identificação de pacientes com alta possibilidade de falha no tratamento da LRA tem um papel importante no acompanhamento preciso e nas decisões de tratamento adicional.

A ultrassonografia de Thiroid é uma ferramenta útil para detectar a doença de Graves. É bem conhecido que quanto maior o volume da tireóide, maior é a probabilidade de insucesso do tratamento com a RAI . Entretanto, para obter o volume da tireóide, a altura, a largura e a profundidade da tireóide devem ser medidas, e fórmulas complexas devem ser usadas para calcular o volume da tireóide. Além disso, pode ser difícil obter o volume da tiróide em pacientes cuja tiróide é aumentada pelo bócio. Pelo contrário, o comprimento do istmo da tiróide é fácil de medir e correlaciona-se com o volume da tiróide. Portanto, se a relação entre o comprimento do istmo e o resultado do tratamento com IRA for confirmada, o comprimento do istmo da tiróide pode ser um parâmetro clínico útil no processo de decisão do tratamento com IRA. Em nosso estudo, usando a curva ROC, descobrimos que o valor de corte do comprimento do istmo que aumenta a probabilidade de fracasso do tratamento foi de 5,2 mm. Portanto, os médicos que consideram a terapia com IRA para pacientes com doença de Graves precisam medir cuidadosamente o comprimento do istmo usando a ultra-sonografia para prever o resultado terapêutico.

Uma maior taxa de captação de 2 a 24 horas de 131I na glândula tireóide poderia refletir uma rotação mais rápida do iodo nas células da tireóide, encurtando assim o tempo residual de 131I terapêutica na glândula tireóide e, portanto, contribuindo para o insucesso do tratamento. O tempo para realizar um exame de tiróide para medir a taxa de absorção de iodo varia ligeiramente entre os estudos . Utilizamos a taxa de absorção de 2 a 24 horas do 131I como um índice para prever a rotação rápida do 131I, pois este é conhecido por ser um fator importante na previsão do resultado terapêutico. De acordo com a regressão logística multivariada, quando a taxa de captação de 2 a 24 horas do 131I foi superior a 0,8, a probabilidade de insucesso do tratamento foi estatisticamente significativamente maior do que quando foi de 0,8 ou menos.

A relação inversa de altos volumes de tireóide e insucesso do tratamento com IRA foi estudada primeiramente por Goolden e Fraser, mas, tanto quanto sabemos, não houve estudos sobre a relação entre o tratamento com IRA e o comprimento do istmo tireoidiano. Como é fácil de determinar o comprimento do istmo, espera-se que seja altamente útil na prática clínica. Além disso, se usado em conjunto com a taxa de absorção de 2 a 24 horas do 131I, uma seleção mais precisa de pacientes candidatos com doença de Graves para os quais o tratamento com IRA é mais eficaz e benéfico pode ser possível.

Este estudo tem algumas limitações que devem ser abordadas. Primeiro, os pacientes envolvidos neste estudo eram de um centro na Coréia do Sul, onde os antitiróides são o tratamento primário mais comumente usado para a doença de Graves. Portanto, pode ter havido um viés de seleção, e os sujeitos matriculados neste estudo podem ser um pouco refratários ao tratamento antitireóide usual. Estudos adicionais são necessários para confirmar estes resultados e para generalizar a utilidade clínica do comprimento do istmo tireoidiano em pacientes ingênuos ao tratamento. Em segundo lugar, como estudo retrospectivo, este estudo foi limitado no controlo de todos os parâmetros clínicos que confundem a eficácia do tratamento da IRA. São necessários mais estudos prospectivos controlados, realizados em populações maiores de pacientes em múltiplos centros. Terceiro, na medida do volume da tireóide e do comprimento do istmo através da ultra-sonografia, podem ocorrer pequenos erros dependendo do operador, mesmo que critérios objetivos tenham sido utilizados.

5. Conclusão

Os resultados do nosso estudo são consistentes com os resultados de estudos anteriores mostrando que o aumento do volume da tiróide e uma maior taxa de captação de 131I aumentou a probabilidade de falha do tratamento com IRA. In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.

Abbreviations

BMI:	Body mass index
RAI:	Radioactive iodine
Tg Ab:	Thyroglobulin antibody
TPO Ab:	Thyroperoxidase antibody
TRAb:	Thyroid-stimulating hormone receptor antibody
TSI:	Thyroid-stimulating immunoglobulin
25(OH)D:	25-hydroxycholecalciferol.

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to disclose.