Autosomální dominance

Definice

Autosomální dominance neboli dominance je vzor genetické dědičnosti, který se vyskytuje v rámci autozomu (nepohlavního chromozomu). To, jak vypadáme a fungujeme, je nejčastěji výsledkem dominance jednoho rodičovského genu nad druhým. Z lékařského hlediska autozomálně dominantní onemocnění popisuje poruchu způsobenou jedinou kopií mutantního genu nebo alely, kterou nese jeden z rodičů a která může postihnout jak mužské, tak ženské potomky. Ke vzniku autozomálně dominantní poruchy stačí jediná kopie mutace od jednoho z rodičů.

Autozomálně dominantní onemocnění Dominantní versus recesivní

Autosomálně dominantní versus autosomálně recesivní dědičnost genů nemusí být složité téma, pokud nejste genetik. To, zda je gen recesivní nebo dominantní, lze volně popsat jako pravděpodobnost exprese genu. Pokud je gen autozomální, nachází se pouze v nepohlavních chromozomech. Mutace se může vyskytnout kdekoli v milionech alel naší DNA, které jsou součástí dvaadvaceti párů autozomálních chromozomů.

Jak už asi víte, naše chromozomy jsou párové – jednu kompletní sadu genetické informace dostáváme od svého biologického otce a jednu kompletní sadu od své biologické matky. To, jak vypadáme a jak fungujeme, je výsledkem této kombinace, kdy některé části genetického kódu jednoho rodiče mají přednost před stejným genetickým kódem druhého rodiče.

Náš genotyp – naše genetická výbava – je nesmírně složitý. Například barva očí není výsledkem jediné alely, ale mnoha různých. O tom, zda se projeví genetická informace naší matky nebo otce, rozhodují naše dominantní geny, které jsou obvykle výsledkem menších dominantních alel. Recesivní alely v přítomnosti dominantních alel nezpůsobují přímý účinek, ale mohou hrát roli v budoucích generacích.

Abychom si autozomální dominanci přiblížili, zopakujme si rychle rozdíl mezi genem, alelou a chromozomem.

Chromozomy obsahují celý genetický plán organismu složený ze sdílené informace pocházející od rodičů. Obsahujeme přesné kopie DNA obou rodičů a naše DNA je jejich směsí.

Gen je délka DNA, která určuje genetický znak nebo specifickou vlastnost, jako je například sklon k rozvoji určitých typů rakoviny. Buď se s těmito znaky narodíme, nebo poškození naší DNA může časem způsobit vznik určitých znaků. Náš genotyp je zodpovědný za znaky v naší DNA. O tom, zda se tyto znaky projeví, nebo ne, rozhodují dominantní a recesivní geny. Vyjádřený gen, obvykle dominantní, způsobuje fenotyp – funkční nebo vzhledovou vlastnost.

Alela je velmi specifická část genu nebo chromozomu, která se nachází na stejném místě. Pro každý gen existují dvě alely – od každého rodiče jedna. Zatímco gen může určovat barvu očí, různé alely určují přesnou barvu. Pokud jeden z genů představuje znak krevní skupiny, alely rozhodnou, o jakou krevní skupinu se jedná. V případě autozomální dominance bychom měli skutečně hovořit o dominantních alelách, protože četné alely tvoří jeden gen. I když je postižena pouze jedna alela z desítek tisíc, má potenciál ovlivnit celý gen. Autozomálně dominantní (nebo recesivní) porucha se běžně nazývá podle postiženého genu, ale příčinou je jedna nebo více alel spojených s tímto genem.

Výraz dominantní nám říká, že se jedná o případ, kdy jedna alela vítězí nad druhou. Ke vzniku fenotypu je nutná pouze jedna kopie genu od jednoho biologického rodiče. Recesivní mutace však vyžaduje, aby ji předali oba rodiče. Recesivní alela nemůže zvítězit, pokud musí stát proti dominantní. Pokud máte hnědé vlasy, váš otec má hnědé vlasy a vaše matka má blond vlasy, dominantní gen pochází od vašeho otce. Vaše DNA obsahuje alely pro hnědé i blond vlasy, ale hnědé jsou dominantní.

Pokud se pak rozhodnete mít děti s partnerem, jehož oba rodiče mají blond vlasy, tento partner nemá dominantní gen pro hnědé vlasy. Vy však vlastníte recesivní gen pro blond vlasy. Pokud dítě zdědí recesivní alely od obou rodičů, bude mít blond vlasy. Pokud zdědí dominantní a recesivní alelu – nebo sadu alel – bude mít toto dítě hnědé vlasy. Přesný odstín hnědé barvy lze předvídat jen zřídka, protože barvu vlasů ovlivňuje mnoho různých alel.

Jediný recesivní gen nezpůsobí pozorovatelnou vlastnost (fenotyp), ale dospělý člověk může být nositelem tohoto genu. V páru se stejným recesivním genem od druhého rodiče způsobí dva recesivní geny související fenotyp. Pokud je přítomen dominantní gen, je recesivní gen zatlačen do pozadí. Ve výše uvedeném příkladu autozomální dominance jsou blond vlasy recesivní a hnědé vlasy dominantní. V případě přítomnosti dominantního genu pro hnědé vlasy se gen pro blond vlasy neprojeví.

V některých případech může být autozomálně dominantní porucha po určitou dobu skrytá. To znamená, že než jsme se dozvěděli o genetickém fingerprintingu, mysleli jsme si, že některá onemocnění nejsou genetická, ale způsobená prostředím. Například Huntingtonova choroba je autozomálně dominantní progresivní porucha mozku, která ovlivňuje poznávání, emoce a pohyb, ale pouze v případě, že gen dosáhl určitého stupně mutace. Rodič může gen předat dál, aniž by mu kdy byla porucha diagnostikována, protože jeho Huntingtonův gen nepřekročil hranici, která by iniciovala vznik příznaků.

S našimi současnými znalostmi genetických otisků je nyní možné zjistit, zda někdo má gen mnohem dříve, než se objeví příznaky, ale nelze předpovědět, zda se u dané osoby vyvinou, nebo ne. Nyní víme, že Huntingtonova choroba je autozomálně dominantní onemocnění se zvratem. Postižený člověk zdědil mutovaný gen od jednoho z postižených rodičů, ale u tohoto rodiče se nikdy nemusely projevit pozorovatelné příznaky nemoci. Rodič není přenašečem – není možné, aby byl nositelem autozomálně dominantního genu.

Příznaky se začnou objevovat až po výskytu určitého počtu mutací, možná částečně v důsledku vlivu prostředí. Naše prostředí může poruchu aktivovat stejně jako přítomnost dominantního genu. Několik z nich může být znázorněno na obrázku.

Autosomální dominance vs. pohlaví-Dominance vázaná na pohlaví

Autosomální dominance a dominance vázaná na pohlaví mohou pomoci předpovědět, jak se bude vyvíjet potomstvo, ale týkají se různých typů chromozomů. Pohlaví člověka a savců je určeno tím, který pár pohlavních chromozomů (X a Y) je přítomen v genomu člověka. Samice mají dva chromozomy X (XX), samci jeden X a jeden Y (XY). Pohlavní chromozomy se také nazývají alozomy.

O pohlaví potomků rozhoduje přítomnost chromozomů XX nebo XY; existuje 50% šance, že se u nich objeví fenotypy XX nebo XY – dívky, resp. chlapci. Žena nemůže nést recesivní nebo dominantní geny chromozomu Y, protože žena nemá chromozom Y; to neplatí u mužů, kteří mají oba chromozomy X i Y. Jakákoli vizuální nebo funkční vlastnost způsobená alozomy je známá jako genetický znak vázaný na pohlaví.

Na níže uvedeném schématu můžeme pochopit, jak funguje dědičnost vázaná na pohlaví. Na tomto obrázku červená barva odlišuje recesivní znak vázaný na chromozom X. Přenašečka v horní části diagramu předala svůj recesivní gen jedné dceři. Tato dcera je také přenašečkou, protože má dominantní chromozom X od otce. Syn má však pouze jeden chromozom X – od své matky přenašečky. V jeho genech se znak projevuje, protože neexistuje dominantní gen X.

Neplodnost s chromozomem Y negativně ovlivňuje tvorbu spermií; ta je řízena chromozomem Y. V případě neplodnosti s chromozomem Y se jedná o tzv. Díky nejnovějším reprodukčním technologiím jsou nyní muži trpící nízkým počtem spermií nebo nekvalitními spermiemi schopni stát se otci dětí. To znamená, že dědičná neplodnost je stále častějším jevem, který se může přenášet na syny. Dříve by tito muži nemohli mít děti, a proto by tento gen nemohli předat dál. Dcery gen neplodnosti zdědit nemohou, protože žádná žena nemá chromozom Y.

X-vázaná dědičnost se týká obou pohlaví. Koneckonců obě pohlaví mají alespoň jeden chromozom X. Při X-vázané dominanci mohou být postiženi jak muži, tak ženy. Jedním z příkladů dědičnosti vázané na chromozom X je hemofilie. Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí (Center for Disease Control and Prevention) zveřejnilo na svých webových stránkách zajímavý informační list, který je celý věnován této recesivní poruše vázané na pohlaví. Vzhledem k tomu, že muži mají pouze jeden chromozom X, stačí ke vzniku poruchy jedna zmutovaná kopie genu. Protože ženy mají dva chromozomy X, mohou být přenašečkami nebo se u nich porucha projeví.

Dominantní poruchy vázané na pohlaví jsou velmi vzácné, ale vyskytují se. Příkladem je Rettův syndrom, dominantní porucha vázaná na chromozom X, která postihuje především dívky.

Rozdíl mezi autozomální a pohlavně vázanou dominancí souvisí čistě s typem příslušných chromozomů. Autozomální dominance postihuje dvaadvacet nepohlavních chromozomů neboli autozomů. Pohlavně vázaná dominance se týká pouze jediného pohlavního chromozomu neboli alozomu. Dominantní a recesivní kombinace alel řídí všechny aspekty anatomie a fyziologie s výjimkou pohlavně vázaných znaků. Lékařské centrum Kansaské univerzity zveřejnilo dlouhý seznam genetických poruch, kde je také uvedeno, zda je každé onemocnění autozomální, alozomální, recesivní nebo dominantní.

Příklady autozomální dominance

Příklady autozomální dominance se mohou týkat barvy kůže, vlasů a očí, rizika vzniku určitých onemocnění a dokonce i dědičného chování spojeného s neurologickými rysy. Zatímco mnoho diagramů ukazuje šance nebo pravděpodobnosti zdědění hnědých, modrých nebo zelených očí od obou rodičů, barva očí je výsledkem nesčetných alel a není vždy předvídatelná. Pro názornější příklady je lepší soustředit se na jednotlivé mutantní alely, protože to vylučuje vliv dalších genetických faktorů.

Čtvrtý chromozom hostí gen pro protein huntingtin (gen HTT), který obsahuje 10 až 35 opakování specifické části kódu známé jako trinukleotidové opakování CAG. U pacientů s Huntingtonovou chorobou se tyto repetice vyskytují nejméně 40krát. To může být způsobeno dědičností, ale mezitím bylo zjištěno, že expanze opakování se mohou měnit ve velikosti ve stejné nebo následujících generacích. To, že máte gen HTT, ještě neznamená, že se u vás vyvine Huntingtonova choroba. O tomto konkrétním onemocnění již byla zmínka, že se jedná o autozomálně dominantní poruchu se zvratem; až vědci zjistí, co vyvolává zvýšené expanze repetic, budou schopni zastavit nebo dokonce vyléčit s nimi spojená onemocnění. Opakované expanze způsobují mnoho genetických poruch.

Jako autozomálně dominantní onemocnění musí být znak přítomen pouze u jednoho z rodičů a předat jej další generaci. Ve výše uvedeném diagramu je huntingtinový gen matky znázorněn velkým písmenem H. Žádná mutace v genu HTT (hh) je znázorněna nezastíněnými čtverci; šedě zastíněná pole označují mutaci genu HTT (Hh).

Může se stát, že rodič s mutovaným genem HTT má méně CAG trinukleotidových repetic a neprojevují se u něj příznaky Huntingtonovy choroby, ale dynamická povaha tohoto genu může znamenat, že se vyšší počet repetic objeví v pozdějším období života nebo v průběhu života případného dítěte či dětí, které tento rodič má.

Z diagramu je zřejmé, že polovina potomků rodiče Hh a hh je ohrožena mutovaným znakem (Hh). Diagramy, které znázorňují dědičné znaky, se často označují jako punnetové čtverce nebo rodokmeny.

Dalším populárním příkladem v oblasti autozomální dominance je polycystické onemocnění ledvin, kdy se v ledvinách vyvíjejí mnohočetné cysty a snižují jejich schopnost filtrovat odpadní látky z krve.

Stejně jako u Huntingtonovy choroby, autozomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) je výsledkem předání poruchy jedním z rodičů. V tomto případě je příčinou onemocnění jediná mutovaná kopie genu PKD1 nebo PKD2. PKD1 se nachází na 16. chromozomu, PDK2 na 4. chromozomu. Relativně nově objevený gen na chromozomu 11 může způsobit kombinované polycystické onemocnění ledvin a jater. Stejně jako u Huntingtonovy choroby jsou i některé případy ADPKD důsledkem nové mutace. Na rozdíl od Huntingtonovy choroby je možné mít také autozomálně recesivní formy polycystické choroby ledvin (ARPKD).

Autosomálně recesivní příklady

Autosomálně recesivní příklady zahrnují cystickou fibrózu a srpkovitou anémii. Srpkovitá anémie je způsobena mutací v genu pro hemoglobin beta, který se nachází na 11. chromozomu; cystická fibróza je důsledkem mutace v genu, který produkuje protein známý jako regulátor transmembránového vedení neboli CFTR.

Zatímco autosomálně dominantní gen znamená, že žádný z rodičů nemůže být pouze přenašečem, u autosomálně recesivních poruch tomu tak není. Jeden nebo oba rodiče mohou být přenašeči, přičemž druhá z těchto situací je znázorněna výše. Pokud jsou oba rodiče nositeli mutované formy genu, existuje 25% riziko, že se u dítěte projeví oba mutované geny. V této situaci chybí dominantní gen a u dítěte se projeví recesivní fenotyp – například srpkovitá anémie nebo cystická fibróza.

Pokud je přenašečem pouze jeden z rodičů, očekává se, že 50 % potomků je samo přenašeči; u těchto potomků se fenotyp onemocnění neprojeví díky přítomnosti dominantního nemutovaného genu. Díky této 50% šanci přenašečů v kombinaci s lepší léčbou a možnostmi reprodukce postižených potomků se počet osob s autozomálně recesivním fenotypem postupem času zvyšuje.

Bibliografie