Etiologický agens
β-Hemolytické streptokoky rozdělil Lancefield27 na základě imunochemických rozdílů v polysacharidu jejich buněčné stěny do 20 séroskupin (A až H a K až V). β-hemolytický streptokok skupiny A je nejčastějším bakteriálním patogenem spojeným s tonzilofaryngitidou a je jediným členem této skupiny, který může iniciovat ARF. Bylo identifikováno několik buněčných složek a extracelulárních produktů produkovaných tímto streptokokem in vivo a in vitro.
Bakterie streptokoka se skládá z cytoplazmy uzavřené v membráně složené převážně z lipoproteinů. Tato struktura je obklopena buněčnou stěnou tvořenou třemi složkami. Primární složkou je peptidoglykan, který dodává buněčné stěně tuhost. Komplex této složky a polysacharidu buněčné stěny vyvolává při injekci do kůže pokusných zvířat artritidu a opakovanou uzlovitou reakci.28-30 Do peptidoglykanu je integrován polysacharid buněčné stěny neboli skupinově specifický sacharid, jehož imunochemická struktura určuje specifitu séroskupiny. Bylo zjištěno, že tento polysacharid sdílí antigenní determinanty s glykopeptidem přítomným ve tkáni mitrální chlopně.31 Procházející buněčnou stěnou a vystupující mimo ni v podobě vláskovitých fimbrií je protein M, který je součástí mozaiky, jež zahrnuje také proteiny R a T. Protein M je svinutý protein s α-helikální strukturou sestávající z volného, distálního, hypervariabilního aminoterminálu a proximálního karboxylového terminálu ukotveného k buněčné stěně.32 Tento protein je typově specifickým antigenem GAS.
Na základě rozdílů v imunochemickém složení variabilního aminoterminálu bylo identifikováno více než 200 proteinů M.
Více než 200 proteinů M bylo identifikováno na základě rozdílů v imunochemickém složení variabilního aminoterminálu. Hlavní biologickou vlastností proteinu M je jeho schopnost inhibovat fagocytózu streptokoků; tento účinek je neutralizován protilátkou proti jeho aminoterminální oblasti. Imunita vůči infekcím GAS je tedy typově specifická a je podmíněna tvorbou protilátek proti specifickým M proteinům. Některé sérotypy jsou spojeny s potenciální patogenitou a virulencí. Údaje získané během obnovení ARF potvrdily, že s onemocněním jsou spojeny především sérotypy 3 a 18, zejména kmeny, které při kultivaci na krevním agaru vytvářejí hlenovité kolonie.33,34 Tyto dva sérotypy a sérotyp M1 byly rovněž spojeny se závažným invazivním streptokokovým onemocněním skupiny A, včetně syndromu streptokokového toxického šoku.35 Studie ukázaly, že bakteriální kmeny, které mají na svém buněčném povrchu obnažené konzervované části karboxylové koncové části molekuly M-proteinu (kmeny třídy I), byly spojeny s ARF, zatímco kmeny, které tuto vlastnost neměly (třída II), nikoli.36 Bylo zjištěno, že zdrojem variability genomu izolátu M18, získaného od pacienta s ARF, a kmene M1 byly fágy a fágům podobné elementy.37
Patogenetický význam proteinů M podporují údaje naznačující, že několik epitopů molekuly proteinu M antigenně zkříženě reaguje s lidským myokardem, myozinem a mozkovou tkání, což údajně vede k zánětu tkání.38,39 Protein M také funguje jako „superantigen“.40 Tyto poznatky naznačují, že tato streptokoková molekula může vyvolat zánětlivou reakci v určitých tkáních vyvoláním „autoimunitních“ protilátek a tkáňový zánět nespecifickou stimulací buněčné imunity jako superantigen.
Buněčnou složkou GAS, která se podílí na patogenezi artritidy, je hyaluronová kapsida. Zdá se, že stejně jako protein M nese tato část epitopy, které vyvolávají protilátky zkříženě reagující s lidskou chrupavkou a synoviálním hyaluronátem.41 Některé studie doložily, že složky epitopů M3 a M18 agregují kolagen typu IV, který je součástí lidské bazální membrány. Tato reakce probíhá u kmenů M3 produkcí faktoru vázajícího kolagen. Kmeny M18 vážou kolagen prostřednictvím kapsidy kyseliny hyaluronové. Pacienti s ARF mají vyšší hladiny protilátek proti kolagenu (IV) než kontroly;42 myši imunizované rekombinantním proteinem M3 produkují protilátky proti kolagenu. Kromě buněčných složek mají extracelulární produkty GAS důležité biologické aktivity a mají praktický význam při diagnostice infekcí GAS a jejich nehnisavých komplikací. Většina těchto produktů jsou proteiny s enzymatickými vlastnostmi a mají specifickou biologickou a antigenní aktivitu. Streptokokové pyrogenní exotoxiny (SPE) A, B, C a F (tj. mitogenní faktor) a streptokokový superantigen (SSA) jsou zvláště zajímavé, protože působí jako superantigeny, které indukují proliferaci T lymfocytů in vitro a syntézu a uvolňování několika lymfokinů in vivo.38-44 Tato biologická aktivita odráží schopnost SPE vázat se současně na hlavní lidské leukocytární antigeny II. třídy (HLA) antigen-prezentujících buněk a na oblast Vβ receptoru T buněk. Produkce těchto exotoxinů je in vivo spojena s febrilní reakcí, změnou membránové permeability a zvýšením náchylnosti k smrtelnému šoku vyvolanému endotoxiny.45 Selektivní aktivace lymfocytů byla přisuzována různým SPE. SPE A aktivuje T-buňky nesoucí segmenty β-řetězce T-buněčného receptoru Vβ8, Vβ12 a Vβ14, zatímco SPE B aktivuje T-buňky nesoucí segmenty Vβ2 a Vβ8.46 SPE B byl identifikován jako cysteinová proteáza, která inhibuje fagocytózu a zvyšuje šíření organismu in vivo. Indukuje také apoptózu fagocytárních buněk.47
Frekvence genů SPE a jejich exprese se u streptokoků skupiny A liší; SPE A se vyskytuje u 45 % kmenů, SPE B téměř u všech kmenů a SPE C u 30 % kmenů. SPE A je exprimován u 43 % a SPE B u 76 % kmenů.35,48,49 Frekvence genů SPE A a jejich produktů jsou u sérotypů M1 a M3 podobné.48 Spojení určitých sérotypů s různými klinickými projevy streptokokových infekcí, jako je například syndrom toxického šoku, se připisuje schopnosti infikujícího kmene produkovat jeden z SPE.35,46,48 Všudypřítomnost produkce těchto toxinů však činí potvrzení specifičnosti těchto spojení sporným.49