Co je Dermatofibrosarcoma Protuberans?

Úvod

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) je sarkom měkkých tkání nízkého až středního stupně, který vychází z kožní vrstvy. Ačkoli se mu historicky přisuzoval fibroblastický původ, nyní se podle v současnosti převládající hypotézy nádorových kmenových buněk předpokládá, že DFSP pochází z mezenchymálních kmenových buněk.1 V roce 1924 Darier a Ferrand poprvé popsali jednotku DFSP jako „progresivní a recidivující dermatofibrom“, čímž zdůraznili jeho predispozici k lokálním recidivám.2 DFSP je lokálně agresivní nádor, a přestože sdílí některé histologické rysy s fibrohistiocytárními nádory, má tendenci růst infiltrativnějším způsobem. Trojrozměrné rekonstrukce DFSP ukázaly, že nádor může nabývat nepravidelných tvarů a rozšiřovat se vilózním nebo prstovitým způsobem.3

Tato nepravidelná, chapadlovitá rozšíření jsou pravděpodobně zodpovědná za časté klinické dilema lokální recidivy po neadekvátní resekci.4 Metastázy jsou vzácné a obvykle se objevují v pozdní fázi onemocnění.

Epidemiologie

DFSP tvoří zhruba 0,01 % všech zhoubných nádorů a přibližně 2 až 6 % všech sarkomů měkkých tkání.5-6 Odhadovaná incidence je 0,8 až 5 případů na 1 milion osob ročně,7-11 což v Americe představuje zhruba 1 000 nových případů ročně. Incidence u černochů (6,5 na milion) je téměř dvakrát vyšší než u bělochů (3,9 na milion).12 Nejčastěji postihuje pacienty mezi 20 a 50 lety, ačkoli byl popsán i u dětí a starších osob.13 Vrozený DFSP je uznávanou jednotkou, ale je velmi vzácný.13-16

Klinické příznaky

DFSP má obvykle dlouhý pomalý indolentní průběh, přičemž časné nádory se objevují jako nebolestivé oblasti kožního ztluštění (obrázek 1). Mohou mít růžové, tmavě červené nebo dokonce namodralé zbarvení, zejména na periferii. Časem se vyvinou ve větší nodulární masu a nakonec se mohou vyvinout ve velkou houbovitou lézi (obrázek 2). Když prorostou do epidermální vrstvy kůže, mohou nakonec vzniknout vředy. Na rozdíl od nádorů podkoží je DFSP srostlý nebo intimně spojený s kůží, která jej pokrývá. Obvykle nepřiléhá k podkladovým strukturám, většina nádorů je povrchová a v době diagnózy je menší než 5 cm.17

Trvání růstu nádoru se pohybuje v rozmezí měsíců až let a v některých případech může trvat i desetiletí. DFSP je často zaměňován za lipomy, hluboko uložené epidermální cysty, jizvy, hypertrofické jizvy, keloidy, dermatofibromy, nodulární fasciitidu a kousnutí hmyzem18 a opožděná diagnóza není neobvyklá. Nejčastější lokalizací je trup (47 %), následuje dolní končetina (20 %), horní končetina (18 %) a nakonec hlava a krk (14 %).17

DFSP je maligní nádor, ale metastazuje pouze v 1-4 % případů.17 Metastázy jsou pozdním klinickým důsledkem a obvykle se objevují až po několika lokálních recidivách.19

Diagnostika DFSP

Ačkoli rutinní zobrazovací vyšetření není nutné, zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) může být užitečné pro posouzení hrubého lokálního rozsahu nádoru a může být důležité při předoperačním plánování u větších nádorů. Stejně jako u mnoha jiných nádorů měkkých tkání vykazují T1 vážené snímky nízkou signální charakteristiku, zatímco T2 vážené snímky vykazují vyšší signál. Zatímco MRI může dostatečně ohraničit objem nádoru, nedefinuje mikroskopické rozšíření nádoru. Navíc jasně nedefinuje recidivující léze nebo laterální infiltraci, která je pro tuto jednotku typická.20 U pacientů s prolongovaným nebo recidivujícím DFSP nebo při zjevných sarkomatózních změnách (DFSP-FS (viz níže)) by mělo být provedeno CT hrudníku k posouzení plicních metastáz.4 Při podezření na kostní postižení může být užitečné CT vyšetření lokální oblasti.4

Diagnostika se provádí pomocí core jehly nebo otevřené incizní biopsie. Zatímco role aspirace tenkou jehlou je stanovena v případech recidivujícího onemocnění, počáteční biopsie by měly být větší vzorky, které prokáží histologickou architekturu nádoru.21

Staging

Ačkoli American Joint Committee on cancer nestanovil specifický systém pro staging DFSP, často se stagnuje podle systému American Musculoskeletal Tumor Society Staging System, který je založen na stupni nádoru a kompartmentalizaci.22 Nověji publikovaný systém v souladu s Krátkými německými pokyny pro DFSP rozlišuje lokální nádor (stupeň I) od uzlinového šíření (stupeň II) a od metastatického onemocnění (stupeň III).23

Histopatologie

DFSP má charakteristický histologický vzhled monomorfních blanitých vřetenitých buněk uspořádaných do storiformního nebo „vřetenovitého“ vzoru (obr. 3). Časné léze mohou vykazovat „Grenzovu zónu“, což je oblast bez nádoru oddělující nádor od epidermis. Mezi neobvyklé varianty DFSP patří Bednarův nádor, který je označen buňkami obsahujícími melanin,24 myxoidní DFSP, který obsahuje oblasti intersticiálního mucinu, a atrofický typ.

Přibližně 15 % případů obsahuje složku high-grade sarkomu. Často se jedná o fibrosarkom, nikoli však výhradně, a proto se obvykle označuje jako DFSP-FS. Část high-grade sarkomu může být různě velká a někdy zahrnuje většinu základní léze DFSP. I v případech, kdy se vyvine sarkomatózní komponenta vysokého stupně, je metastatické onemocnění vzácné a hlavním problémem zůstává lokální recidiva.

K diagnostice lze využít imunohistochemickou analýzu. Běžně se používá barvení na CD34 a uvádí se, že jeho senzitivita se pohybuje mezi 84 a 100 % (obr. 4).25-27 Pozitivita na CD34 se v případech DFSP-FS ztrácí v oblastech sarkomatózních změn. Kromě toho se očekává, že barvení na hyaluronát a vimentin bude u DFSP pozitivní, zatímco barvení na CD44, faktor XIIIa a S100 bude negativní. Apolipoprotein D je v DFSP exprimován a může být užitečný při odlišení nádorů od maligního fibrózního histiocytomu (DFSP tx c inhibitor receptoru PDGF). Dále lze ve tkáni detekovat fúzní gen COL1A1/PDGFB pomocí FISH (fluorescenční in-situ hybridizace).28

Genetika

Existují důkazy, že DFSP může pocházet z kožních mezenchymálních kmenových buněk, které kódují povrchový buněčný protein označovaný jako nestin.29 Nestin může být rovněž užitečný pro odlišení DFSP od dermatofibromů a může mít uplatnění při intraoperačním barvení v rámci Mohovy chirurgie.

Více než 90 % DFSP vykazuje specifickou cytogenetickou abnormalitu, a to buď nadpočetný prstencový chromozom kombinující chromozomy 17 a 22, nebo nebalancovanou chromozomální translokaci mezi chromozomy 17 a 22. V případě DFSP se jedná buď o nadpočetný prstencový chromozom, nebo o nebalancovanou chromozomální translokaci. V současné době je zřejmé, že častější abnormalitou jsou prstencové chromozomy a translokace se obvykle vyskytuje pouze u dětských DFSP.1,4 Bez ohledu na to je výsledek identický a je definován fúzí genu pro růstový faktor B odvozený od destiček (PDGFB; chromozom 22) se silně exprimovaným genem pro kolagen 1 alfa 1 (COL1A1; chromozom 17). To vede k zvýšené expresi fúzního onkogenu a plně funkčního PDGFB.30-32 Ten slouží jako samostimulační nebo autokrinní růstový signál, který následně vede k nekontrolovanému dělení buněk a tumorigenezi. Nicméně v 8 % případů jinak potvrzeného DFSP není fúzní transkript COL1A1 a PDGFB identifikován, což naznačuje možné další geny, které se mohou podílet na DFSP.4

Léčba Dermatofibrosarcoma Protuberans

Základem léčby DFSP byla a je operace. Vzhledem k vysoké míře recidivy se historická doporučení snažila o 5cm okraje.33

Současné pokyny NCCN doporučují okraje 2 až 4 cm při použití konvenčního chirurgického řešení (obrázky 5-7). Lokální recidivy lze často zachránit další resekcí, ale zvyšuje se riziko lokální morbidity i riziko vzniku metastáz. Příležitostně lze izolované metastatické onemocnění řešit chirurgicky.4

S příchodem Mohsovy chirurgie přináší kompletní excize s mikroskopickými okraji vynikající výsledky a nabízí výhodu snížené chirurgické morbidity. Ve srovnávací studii široké resekce oproti Mohsově operaci byla široká resekce spojena s 13% mírou recidivy, zatímco u Mohsovy operace nebyla po 5 letech zaznamenána žádná recidiva.34 Hromadí se důkazy, že Mohsova operace je optimální chirurgickou volbou pro většinu lézí DFSP s výjimkou výše zmíněných rozsáhlých/pokročilých DFSP, které mohou vyžadovat rozsáhlejší chirurgické a rekonstrukční postupy.35,36

Konvenční chemoterapie se zdá být málo užitečná, nicméně léčba molekulární cílenou terapií Imatinibem dosud přinesla některé omezené, ale povzbudivé výsledky.4 Imatinib mesylát byl navržen jako inhibitor abl-kinázy k léčbě Philadelphia chromozom pozitivní leukemie (chronické myelogenní leukemie). Imatinib inhibuje další dvě kinázy: c-KIT a PDGFR, což je příčinou jeho účinnosti u DFSP.28 Použití imatinibu u DFSP bylo omezené, ale povzbudivé. V jedné sérii vykazovalo 10 pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním různou odpověď na léčbu imatinibem. Pozoruhodná byla souvislost prokázaná u jednoho pacienta mezi absencí translokace t(17,22) a nedostatečnou odpovědí na léčbu Imatinibem.27 V současné době se doporučuje provést molekulární analýzu před zahájením léčby Imatinibem, aby se zajistila existence mutace t(17:22).37 Byly publikovány další zprávy o úspěšném použití v případech metastatického nebo chirurgicky neresekabilního DFSP. Pacientka s recidivující DFSP horní části zad a metastázami v podpaží a plicích dobře reagovala po jednom měsíci léčby. Po třech měsících došlo k výrazné regresi nádoru a počítačová tomografie prokázala téměř úplné vymizení plicních metastáz.38 Muž s DFSP stehna a metastatickým onemocněním páteře byl léčen imatinibem po dobu 4 měsíců a bylo prokázáno 75% zmenšení velikosti nádoru, což umožnilo chirurgickou resekci. Resekovaný nádor nevykazoval žádné známky malignity, což svědčí o plné histopatologické odpovědi na léčbu.39 Imatinib je schválen pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelnou, recidivující nebo metastazující DFSP, kteří nejsou vhodní k chirurgickému zákroku. Zdá se, že odpověď na imatinib je krátkodobá a u mnoha pacientů vzniká rezistence na základě dosud neznámých mechanismů. Nicméně léčba vedla k resekabilitě nádorů, které byly před léčbou považovány za neresekabilní z důvodu blízkosti přilehlých životně důležitých struktur.28

Použitím radioterapie v léčbě DFSP se zabývala řada studií a DFSP je považován za nádor citlivý na záření. V současné době existuje jen omezené množství objektivních údajů, které by podporovaly její rutinní použití; úspěšná aplikace však byla zaznamenána v několika malých sériích. V jedné studii bylo 10 pacientů s DFSP (z nichž jeden byl DFSP-FS) léčeno chirurgicky a pooperačně radioterapií. V době posledního sledování (21-185 měsíců) zůstalo devět pacientů bez recidivy. U pacienta s DFSP-FS došlo k lokální recidivě a nakonec zemřel na následky onemocnění.44 Ke snížení rizika lokální recidivy lze při kombinaci operace a RT použít radioterapii (RT). Haas et. al. studovali 21 pacientů léčených chirurgicky, přičemž zaznamenali lokální kontrolu 67 % a u 17 pacientů léčených kombinovanou léčbou (chirurgie a radioterapie) byla lokální kontrola 82 %.45 V jiných přehledech byl učiněn závěr, že adjuvantní radioterapii lze zvážit u pacientů, u nichž by opakovaná operace mohla způsobit mutaci nebo funkční poruchu.45-46

Prognóza

Obecná prognóza DFSP je vynikající. Celková míra výskytu vzdálených metastáz je pouze 5 % a míra výskytu regionálních metastáz 1 %.47 V minulosti byla míra recidivy vysoká a pohybovala se v rozmezí 11-53 %, ale s příchodem Mohsovy chirurgie se tato míra snížila. Dokonce i u recidivujících DFSP má Mohsova operace 98% míru vyléčení.48

Metastázy jsou spojeny se špatnou prognózou, jen málo pacientů přežívá déle než dva roky. S prvními povzbudivými výsledky při použití imatinibu může dojít ke zlepšení prognózy i v případě metastatického onemocnění.