CADASIL
CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) je dědičné autozomálně dominantní onemocnění postihující všechny malé mozkové tepny. Způsobuje subkortikální infarkty a poškození bílé hmoty (leukoencefalopatii) a je způsobeno různými mutacemi genu Notch3 nacházejícího se na chromozomu 19.
Epidemiologie
Původně bylo toto onemocnění popsáno v Evropě, nyní bylo pozorováno v rodinách s velmi odlišným etnickým původem na všech kontinentech. V současné době je v Evropě známo více než čtyři sta rodin. Ve Francii dosud nebyla provedena žádná skutečná epidemiologická studie CADASIL. Autoři studie provedené v západním Skotsku v roce 2002 uvedli 22 pacientů s CADASIL ze sedmi rodin z 1 418 990 obyvatel. S ohledem na příbuzné těchto pacientů, u nichž existuje riziko, že jsou nositeli mutovaného genu, odhadli vědci prevalenci na 4,15/100 000 obyvatel. Je však pravděpodobné, že výskyt onemocnění je zatím podhodnocen.
Klinický popis
Počátečními klinickými příznaky, které jsou pozorovány u 20-30 % pacientů, je nástup migrény s aurou začínající mezi 20. a 40. rokem života. Mozkové infarkty (ischemické cévní mozkové příhody) jsou pozorovány u 70 až 80 % pacientů s nástupem obvykle kolem 50. roku věku. Ve větší či menší míře se vyskytují také kognitivní poruchy (potíže se soustředěním a pozorností, ztráta paměti). Tyto obtíže se objevují velmi brzy v průběhu vývoje onemocnění, ale stávají se významnými až ve věku 50 až 60 let. Tyto kognitivní obtíže mohou vést ke změně společenského života a nakonec k téměř trvalé demenci v terminální fázi onemocnění, spojené s obtížemi při chůzi a rovnováze. V 10 až 20 % případů se objevují také psychiatrické poruchy a u 5 až 10 % pacientů se objevují epileptické záchvaty
Migrény s aurou (tj. migrény doprovázené neurologickými příznaky) udává každý čtvrtý pacient Frekvence migrén je velmi variabilní a pohybuje se od dvou týdně až po jednu za 3 nebo 4 roky. Příznaky aury jsou v pořadí podle četnosti zrakové, senzorické, afázické nebo motorické. Zraková aura se projevuje v různých formách, nejčastěji jako scintilační skotom, méně často jako rozmazané vidění nebo homonymní laterální hemianopsie. Poruchy řeči při záchvatech migrény s aurou lze často shrnout jako potíže s vyjadřováním, se sníženou plynulostí řeči.
Více než polovina pacientů trpí migrénou s atypickou aurou, tj. náhle vzniklou migrénou s aurou, � bazilární � migrénou nebo � hemiplegickou � migrénou. V několika málo případech mohou být migrény extrémně závažné, jako je tomu například u familiární hemiplegické migrény. Vyvolávají epizody zmatenosti, nedostatku bdělosti, kómatu a hypertermie (případně trvající několik hodin nebo několik dní).
Přibližně 70 % až 85 % pacientů udává výskyt ischemické příhody, která může být neurologickým deficitem s náhlým začátkem odeznívajícím za méně než 24 hodin (TIA – transient ischaemic attack) nebo trvalým neurologickým deficitem. Ve většině případů tyto příznaky znamenají drobnou cévní mozkovou příhodu, která má za následek tradiční příznaky (lakunární syndrom způsobený uzávěrem malé tepny: čistý senzorický deficit, čistý motorický deficit nebo senzomotorický deficit jedné strany těla nebo ataxická hermiparéza). Tyto mozkové infarkty se mohou vyskytnout při absenci některého z obvyklých cévních rizikových faktorů (arteriální hypertenze, diabetes nebo hypercholesterolemie).
Poruchy nálady jsou pozorovány u jednoho z pěti pacientů. Mohou být časné (až u 10 % pacientů), někdy inuagurální a vedou k chybné nebo opožděné diagnóze. Někteří pacienti popisují příznaky těžké deprese naznačující melancholii, které se v několika případech střídají s epizodami mánie (to může vést k předpokládané diagnóze bipolární poruchy). Častým příznakem onemocnění je apatie (ztráta motivace), a to v závislosti na lokalizaci mozkových lézí. Ne vždy je sekundární k depresi.
Kognitivní poruchy (potíže s exekutivními funkcemi, pozorností a pamětí) jsou velmi časté, ale v průběhu onemocnění mají různou závažnost. Změna exekutivních funkcí (plánování, předvídání, přizpůsobení, sebekorekce a mentální flexibility) je nejčasnějším nejčastěji pozorovaným příznakem a může být po mnoho let téměř nepostřehnutelná. Poškození exekutivních funkcí je často spojeno s poruchami pozornosti a soustředění. Postupně s přibývajícím věkem se zhoršování projevuje akutněji s nástupem apatie, která je často nejpozorovanějším rysem, a nedostatky v motorických funkcích (úkoly jako kreslení nebo psaní prováděné pomocí vnějších zdrojů), což svědčí o difuzním poškození mozku. Velmi zřídka se však objevuje závažná afázie (jazykové potíže), apraxie (potíže s volním chováním) nebo agnozie (potíže s rozpoznáváním předmětů, osob nebo míst se zrakovými potížemi), což jsou všechno znaky často pozorované u Alzheimerovy choroby. Sémantická paměť (spojená se znalostmi) a rozpoznávání jsou často zachovány. Úbytek kognitivních funkcí se obvykle objevuje postupně, často v nepřítomnosti jakýchkoli ischemických příhod. Tento vývoj proto může naznačovat degenerativní onemocnění. Někdy se stav pacienta zhoršuje náhle, postupně.
Demence (kognitivní obtíže, které ovlivňují každodenní život pacienta a vedou ke ztrátě nezávislosti) se vyskytuje u třetiny pacientů, zejména po 60. roce věku. Její četnost se zvyšuje s věkem a přibližně 60 % pacientů starších 60 let trpí demencí. Často je spojena s dalšími příznaky závažnosti onemocnění, např. s obtížemi při chůzi, močovou inkontinencí a někdy i s pseudobulbární obrnou (obtížné polykání, křečovitý smích nebo pláč).
Klinický průběh a prognóza
Typický průběh onemocnění začíná nástupem migrény s aurou v době, kdy je pacientovi 30 let, následují přechodné nebo konstituované ischemické mozkové příhody o deset let později a postupný nástup kognitivních obtíží, problémů s rovnováhou a chůzí, když se pacient blíží šedesátce. Ztráta nezávislosti s motorickým a kognitivním postižením je častá po šedesátém roce věku (obrázek 1)
Tento profil není konstantní kvůli značné variabilitě v průběhu onemocnění, někdy i mezi několika členy jedné rodiny (tj. mající stejnou genetickou abnormalitu). V některých případech může nemoc způsobit časné postižení již ve věku 40 let, naopak v jiných případech se první příznaky nemoci mohou objevit až ve věku 70 let.
Obrázek1: Shrnutí přirozeného průběhu onemocnění
Diagnostika –
Pro diagnostiku tohoto onemocnění je nezbytné vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). Abnormální signály MRI (abnormality v bílé hmotě mozku) jsou někdy zjištěny ještě před nástupem prvních příznaků onemocnění. Tyto abnormality se objevují mezi 20. a 35. rokem života, a proto mohou v této věkové skupině zůstat nekonzistentní. Na druhou stranu po 35. roce věku mají všichni nositelé mutovaného genu abnormality MRI svědčící o onemocnění, ať už mají, nebo nemají žádné příznaky. Úplná absence abnormalit MRI po 35. roce věku by měla diagnózu zpochybnit.
Lze pozorovat několik typů abnormalit (obrázek 2).
Obrázek 2: Ilustrace abnormalit MRI zjištěných na následujících sekvencích: FLAIR (A), T1 (B) a gradientní echo (C)
Hypersignál bílé hmoty (A)je konstantní, pokud jsou přítomny hlavní příznaky onemocnění. Jsou pozorovány na T2 vážených sekvencích, které ukazují rozsáhlé hyperintenzivní oblasti v bílé hmotě mozku spojené s fokálnějšími abnormalitami v hlubokých šedých jádrech, thalamu a mozkovém kmeni. Rozsah hypersignálů v bílé hmotě je variabilní a zvyšuje se s věkem. U pacientů mladších 40 let jsou signální anomálie obvykle bodové nebo nodulární a jsou symetricky rozložené. Postupně s rozvojem onemocnění se hypersignály stávají splývajícími a zasahují celou bílou hmotu. Přítomnost těchto signálních anomálií v předních temporálních lalocích (u více než 2 ze 3 pacientů) je z diagnostického hlediska velmi důležitá pro jejich velkou specifičnost. Obvykle se nevyskytují u mozkových arteriálních onemocnění způsobených hypertenzí nebo diabetem.
Lakunární infarkty (B) jsou na T1 vážených obrazech detekovány v podobě ohraničených zón s hypointenzním signálem. Jsou bodové nebo širší v závislosti na dutině vznikající jako sekundární rys po menším infarktu. Tyto léze jsou pozorovány přibližně u dvou ze tří pacientů s abnormalitami v bílé hmotě mozku. Jsou přítomny v bílé hmotě, hlubokých šedých jádrech a mozkovém kmeni. Celkový objem těchto lézí silně koreluje s klinickou závažností onemocnění.
Mikrokrvácení (C) se při použití sekvencí s gradientním echem nebo (T2* sekvencí) vyskytují v průměru u jednoho ze tří pacientů, protože jsou velmi citlivé na hromadění vedlejších produktů hemoglobinu v mozkové tkáni. Krvácení obvykle nevyvolávají žádné specifické příznaky, ale zdá se, že jejich přítomnost je ve většině případů spojena s větším poškozením cévní stěny a větší závažností onemocnění.
Diagnostika
CADASIL je dědičné familiární onemocnění. Způsob přenosu je autozomálně dominantní (vyskytuje se se stejnou frekvencí u mužů i žen, 50 % dětí narozených osobě s tímto onemocněním má genetickou abnormalitu) (obrázek 3).
Obr. 3: Rodokmen znázorňující autozomálně dominantní přenos a výsledky vyšetření magnetickou rezonancí.
O diagnóze je třeba hovořit s pacienty, kteří mají symetrické léze v bílé hmotě mozku a klinickou anamnézu migrény s aurou, TIA nebo mozkového infarktu, střídání nálad nebo kognitivních obtíží nevysvětlitelného původu.
Je nezbytné vyslechnout pacienty a pátrat po klinické anamnéze u dalších členů rodiny naznačující toto onemocnění. Anamnéza roztroušené sklerózy (u mladých pacientů je někdy po první klinické příhodě stanovena nesprávná diagnóza roztroušené sklerózy), cévní mozkové příhody nebo postupně nastupující demence s motorickým deficitem u příbuzných by měly poukazovat na rodinnou anamnézu onemocnění malých mozkových cév. Úplná absence jakékoli rodinné anamnézy by však neměla vést k zamítnutí diagnózy vzhledem k možnosti nové mutace v odpovědném genu, která způsobuje nové, sporadické případy.
Přítomnost na MRI vykazující hypersignál T2 nebo FLAIR se symetrickou distribucí v bílé hmotě mozkové, zejména v předních spánkových lalocích, zvyšuje pravděpodobnost diagnózy (CADASIL) vzhledem ke specifické povaze těchto příznaků.
Vyšetření jiných příčin poškození malých mozkových tepen (standardní krevní testy, pátrání po zánětlivém syndromu, pátrání po cévních rizikových faktorech pomocí testů na hypercholesterolémii, homocysteinémii nebo glukózu nalačno nebo ultrazvukové vyšetření krčních a intrakraniálních tepen) je obvykle negativní.
Pokud existuje silné podezření na diagnózu, je třeba se vyhnout konvenční angiografii vzhledem k riziku závažných neurologických příznaků (silná bolest hlavy, migréna s výraznou aurou), které mohou být v některých případech závažné. Toto vyšetření je obvykle normální, i když někdy může prokázat zúžení malých tepen. Pokud se snažíte vyšetřit stav středních a velkých tepen, je vhodnější provést vyšetření magnetickou rezonancí.
Pro potvrzení diagnózy je vždy nutné provést genetické vyšetření. Příslušným genem je gen Notch3, který se nachází na krátkém raménku 19. chromozomu. Skládá se z 33 exonů včetně 23 exonů (2 až 24), které kódují motivy podobné EFG se šesti cysteinovými zbytky. Dosud byly všechny mutace zodpovědné za toto onemocnění lokalizovány v těchto exonech (exony 2 až 24). Mutace jsou velmi stereotypní a všechny vedou k přidání nebo ztrátě jednoho cysteinu v jednom z motivů podobných EGF. Přítomnost mutace tohoto typu potvrzuje diagnózu onemocnění nade vší pochybnost. V rámci francouzské populace se mutace nachází v exonech 3 nebo 4 genu Notch3 v 70 % případů, zatímco v 90 % až 95 % případů se mutace nachází v jednom z následujících 12 exonů: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 nebo 20. V případě, že se mutace nachází v exonu 3 nebo 4 genu Notch3, může se jednat o mutace v exonech 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 nebo 20. Pokud není v rodině pacienta známa žádná mutace, testují se nejprve exony 3 a 4 (citlivost 70 %) a poté exony 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 nebo 20 (citlivost 95 %). Pokud existují velmi silné ukazatele diagnózy (proto je důležité zaslat klinické údaje a vyšetření magnetickou rezonancí) a pokud byla předchozí analýza negativní, lze u velmi malého počtu pacientů s onemocněním CADASIL rozšířit screening na poslední mutované exony v genu. Citlivost screeningu 23 exonů kódujících oblasti EGF v genu Notch3 se odhaduje na téměř 100 %.
Diagnózu lze vzácně stanovit na základě kožní biopsie (punch biopsie), která prokáže stav malých cév. Existují dva možné přístupy – vyšetření cév pod elektronovým mikroskopem, které ukáže nahromadění, jež je charakteristické pro toto onemocnění ve stěně malých cév, známé jako GOM (granula osmiophilic material), nebo vyšetření pomocí protilátky proti Notch3, která pod mikroskopem zvýrazní nahromadění proteinu Notch3 v cévní stěně. Obě tyto metody jsou vysoce citlivé, ale technicky poměrně náročné na použití. V současné době se tato vyšetření provádějí stále méně často, protože molekulární testování se stalo jednodušším.
Genetická diagnostika je možná ještě předtím, než se objeví příznaky onemocnění, a to u ostatních členů postižené rodiny. Genetické testování se však provádí pouze u zdravých osob bez klinických příznaků onemocnění, u kterých nebylo provedeno žádné předchozí vyšetření v rámci odborné multidisciplinární konzultace. Po neurologickém vyšetření (neurolog), psychologickém vyšetření (rozhovor s psychologem) a genetické konzultaci (genetik) je žádost pacienta posouzena společně všemi lékaři a před případným krevním testem je navrženo několikatýdenní období klidu. Pacient může požádat, aby nebyl o výsledcích testu informován po celou dobu procedury, dokud nebudou hotové konečné výsledky. Po předání výsledků je vždy navrženo klinické a psychologické sledování.
V současné době se neprovádí žádné genetické testování u nezletilých osob, které jsou bez příznaků.
Etiologie/patofyziologie
Příznaky onemocnění jsou způsobeny především lézemi, které se objevují v mozku v průběhu onemocnění. Léze pozorované v bílé hmotě odpovídají demyelinizaci (ztrátě myelinových pochev, které jsou vytvářeny oligodendrocyty v bílé hmotě) a úbytku axonů mozkových neuronů. Tyto léze jsou spojeny s drobnými infarkty vyskytujícími se převážně hluboko v mozku v důsledku přerušení průtoku krve do oblasti zásobované malou tepnou. Po infarktech může zůstat malá dutina nebo otvor známý jako � lacune �. U jedné třetiny pacientů mohou být také patrné stopy drobného krvácení. Nejnovější zobrazovací studie mozku ukazují, že je to především nahromadění drobných infarktů v mozku, které vysvětluje závažnost onemocnění při onemocnění CADASIL.
Léze v bílé hmotě a hluboké infarkty jsou způsobeny snížením mozkové perfuze. Snížení průtoku krve mozkem bylo pozorováno v bílé hmotě a někdy, difuzněji, i v mozku pacientů. Zdá se, že trvalé snížení přívodu krve (a tedy i kyslíku dodávaného červenými krvinkami) je s postupujícím onemocněním stále závažnější, což vysvětluje postupné hromadění mozkových lézí a zvyšující se akutnost příznaků.
CADASIL je onemocnění postihující především stěny malých tepen (arteriol)v mozku a dalších orgánech. V mnoha případech dochází ke ztluštění stěn tepen, v některých případech se stěny stávají vláknitými. Hladké svalové buňky ve střední vrstvě cévní stěny (media) jsou abnormální nebo postupně mizí. Kolem nich se nachází zrnitá látka zvaná GOM (granulární osmifilní materiál), která je pro toto onemocnění typická a je viditelná pod elektronovým mikroskopem. Přesný původ ložisek GOM není v současné době znám. Nedávné práce ukázaly, že v blízkosti GOM ve stěnách cév se hromadí část genu Notch3, což je receptor na povrchu membrán hladkých svalových buněk. Nedávný výzkum na lidech a myších s touto genetickou abnormalitou ukázal, že stěna malých tepen se normálně nestahuje ani nedilatuje. Je možné, že zúžení některých cév vedle této abnormální reakce způsobuje ztrátu perfuze pozorovanou u pacientů s onemocněním CADASIL.
Zatím nevíme, proč mutace v genu Notch3, které vedou k abnormalitě receptoru Notch3 hladké svalové buňky v cévě, vedou také k hromadění bílkoviny, vzniku GOM a degeneraci hladkých svalových buněk ve stěně cévy. Důležitá role, kterou hraje gen Notch3 ve vývoji malých tepen, však byla jasně prokázána.
Léčba
U pacientů s onemocněním CADASIL není dosud známa žádná specifická preventivní léčba tohoto onemocnění. Vzhledem k výskytu mozkových infarktů se jako sekundární prevence tradičně používá aspirin, ale přínos této léčby v případě již přítomného onemocnění nebyl prokázán. Možný výskyt intrakraniálního krvácení, i když je vzácný, naznačuje, že použití antikoagulancií by naopak bylo rizikové.
U migrény s aurou se vazokonstriktory nedoporučují z důvodu teoretického rizika snížení průtoku krve mozkem u pacientů v nejistém hemodynamickém stavu se sníženým průtokem krve mozkem. Jako léčba první volby migrény se proto doporučují NSAID a analgetika.
Nedávno byla hodnocena užitečnost inhibitorů acetylcholinesterázy jako prostředku pomoci pacientům s kognitivními obtížemi. Tato studie nezjistila žádný významný léčebný účinek donepezilu na kognici hodnocenou podle primárního ukazatele účinnosti, ale bylo zaznamenáno zlepšení v několika ukazatelích exekutivních funkcí.
Všechny hypotenzní léčebné přípravky (neuroleptika, antihypertenziva) je třeba používat opatrně vzhledem k možnému riziku snížení průtoku krve mozkem u pacientů se sníženou mozkovou perfuzí.
Na druhou stranu je nezbytná fyzioterapie, která musí být široce předepisována, pokud jsou přítomny motorické příznaky a obtíže s chůzí a rovnováhou, zejména po cévní mozkové příhodě. V případě potřeby se předepisuje logopedie ke zlepšení komunikačních a jazykových schopností.
Psychologická podpora je zásadní v každé fázi onemocnění, a to jak pro pacienta, tak pro rodinu a pečovatele. Měla by zahrnovat způsoby řešení psychických důsledků vyplývajících z neurologického deficitu, posouzení psychických poruch přímo souvisejících s onemocněním, způsoby řešení důsledků postižení v rámci rodinné jednotky a psychologické poradenství z důvodu rodinné a dědičné povahy onemocnění.
Výzkum
Současná výzkumná práce zahrnuje dvě oblasti:
1) z klinického hlediska je potřeba definovat všechny klinické parametry a parametry magnetické rezonance potřebné k tomu, aby bylo možné v budoucnu nastavit terapeutické testování vzácného onemocnění, které se vyvíjí pomalu, v průběhu několika desetiletí, a získat lepší přehled o prognostických faktorech a faktorech, které by mohly vysvětlit různý stupeň závažnosti tohoto onemocnění, 2) je potřeba zkoumat molekulární mechanismy, které vedou od genetické abnormality v genu Notch3 ke změnám pozorovaným ve stěnách cév. Tento výzkum probíhá na zvířecích modelech tohoto onemocnění.