Délka istmu štítné žlázy a obrat jodu jako prediktory úspěšnosti léčby radioaktivním jodem u pacientů s Gravesovou chorobou

Abstrakt

Léčba radioaktivním jodem (RAI) je účinnou možností léčby Gravesovy choroby. Předpověď selhání léčby po terapii RAI však zůstává kontroverzní. Cílem této studie bylo zjistit faktory spojené s úspěšností léčby Gravesovy hypertyreózy pomocí RAI. Funkční výsledky štítné žlázy, ultrasonografické znaky před RAI a klinické parametry byly retrospektivně hodnoceny u 98 pacientů sledovaných po dobu nejméně 12 měsíců po RAI (průměrná dávka RAI byla 11,7 ± 1,8 mCi). Hypotyreózy bylo dosaženo u 59 pacientů (60,2 %) a eutyreózy u 16 pacientů (16,3 %), zatímco 23 pacientů (23,5 %) zůstalo hypertyreózních. Věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti, funkce štítné žlázy před RAI ani hladiny imunoglobulinu stimulujícího štítnou žlázu nesouvisely s výsledkem léčby. Délka istmu štítné žlázy () a poměry 2-24hodinového vychytávání jódu () byly významně spojeny se selháním léčby, které bylo definováno jako přetrvávající hypertyreózní stav po léčbě RAI. Pacienti s delším istmem měli vyšší riziko, že zůstanou hypertyreózní, s prahovou hodnotou pro délku istmu 5,2 mm, se senzitivitou 69,6 % a specificitou 70,3 % pro úspěch léčby. Měření délky istmu štítné žlázy může být jednoduchým a užitečným způsobem předpovědi výsledku léčby RAI.

1. Úvod

Gravesova choroba je autoimunitní onemocnění štítné žlázy způsobené vazbou stimulačních protilátek proti TSH receptorům (TRAbs) na TSH receptory na buňkách štítné žlázy. Tato vazba stimuluje hypertrofii a hyperplazii folikulů, což způsobuje zvětšení štítné žlázy i zvýšenou produkci hormonů štítné žlázy . Gravesova choroba představuje 60-80 % pacientů s hypertyreózou v závislosti na regionálních faktorech, zejména na příjmu jódu . Vyskytuje se častěji u žen než u mužů . Neléčená hypertyreóza může vést k osteoporóze a kardiovaskulárním komplikacím, jako je fibrilace síní a srdeční selhání, a těžká hypertyreóza neboli štítná bouře je spojena s úmrtností 20-50 % . K dnešnímu dni jsou třemi hlavními možnostmi léčby Gravesovy choroby antityreoidální léky, tyreoidektomie a léčba radioaktivním jódem (RAI). Přestože účinnost všech tří léčebných metod je podobná, obvykle jsou antityreoidální léky ve srovnání s ostatními léčebnými modalitami spojeny s vyšší mírou recidivy onemocnění. .

Terapie RAI se používá od 40. let 20. století a ve Spojených státech je nejvíce preferovanou léčbou . Je účinná i u recidivující Gravesovy choroby, ale vhodná dávka 131I je často založena na empirickém obsahu a prediktivní faktory terapeutických účinků nebyly dosud zcela objasněny . Některé studie, které se pokoušely vypočítat vhodnou dávku 131I na základě velikosti štítné žlázy a 24hodinového vychytávání jódu, zaznamenaly zvýšenou účinnost oproti fixní dávce . Jiné studie však prokázaly, že podávání fixní dávky 131I je účinné, protože zjednodušuje postupy, snižuje náklady a zefektivňuje postupy . Důležité je také předvídat úspěšnost léčby a zlepšení funkce štítné žlázy po léčbě RAI. Přestože některé faktory, jako je věk, pohlaví, velikost štítné žlázy, stupeň hypertyreózy před léčbou a míra vychytávání jódu štítnou žlázou, byly navrženy jako prediktory úspěšnosti léčby RAI, zůstávají nadále kontroverzní .

Objem štítné žlázy, který je znám jako nejdůležitější faktor pro stanovení dávky a předpověď úspěšnosti léčby, se vypočítává především pomocí ultrazvuku a tato metoda je známa jako poměrně přesná . Protože je však Gravesova choroba charakterizována zvětšením štítné žlázy, může být měření objemu štítné žlázy běžnou sondou těžkopádné a může být méně přesné. Protože délka istmu štítné žlázy koreluje s objemem štítné žlázy a je snadno měřitelná, lze ji použít jako ukazatel před léčbou RAI. Cílem této studie bylo analyzovat související ukazatele a užitečnost délky istmu štítné žlázy jako prediktoru léčby RAI u Gravesovy choroby.

2. Materiál a metody

2.1. Délka istmu štítné žlázy. Studovaný soubor

Pacienti léčení RAI pro Gravesovu chorobu v Severance Hospital od ledna 2010 do prosince 2013 byli sledováni po dobu delší než 12 měsíců a u 98 pacientů jsme mohli retrospektivně vyhodnotit objem štítné žlázy před léčbou pomocí cervikální ultrasonografie.

Pacienti byli léčeni dávkou RAI stanovenou semikvantitativně na základě objemu štítné žlázy a 24hodinové míry vychytávání RAI na snímcích 131I. Pacienti, kteří užívali antityreoidální léky, museli týden před zahájením léčby RAI léky vysadit.

Úspěšnost léčby byla u těchto pacientů hodnocena pomocí testů funkce štítné žlázy po dobu nejméně dvanácti měsíců po léčbě. Výsledky léčby RAI byly rozděleny do tří skupin, na hypotyreózu, eutyreózu a hypertyreózu, podle výsledků testů funkce štítné žlázy dvanáct měsíců po léčbě. Hypotyreózní nebo eutyreózní stav byl definován jako úspěch léčby RAI, zatímco přetrvávající hypertyreóza byla definována jako selhání léčby. Byla analyzována souvislost mezi selháním léčby RAI a různými klinickými parametry včetně věku, pohlaví, výšky, hmotnosti, indexu tělesné hmotnosti (BMI), objemu štítné žlázy a délky istmu na ultrazvukovém snímku, funkcí štítné žlázy a hladinami autoprotilátek proti štítné žláze před léčbou, dávkou RAI, mírou absorpce RAI a hladinami selenu a 25-hydroxycholekalciferolu v séru. Tato studie byla schválena Institucionální revizní komisí Yonsei University College of Medicine (4-2017-0134).

2.2. Funkce štítné žlázy a test protilátek proti štítné žláze

Koncentrace TSH (normální rozmezí 0,35-4,94 IU/ml), volného T4 (normální rozmezí 0,70-1,48 ng/dl) a T3 (normální rozmezí 0,58-1,59 ng/ml) pro hodnocení funkce štítné žlázy byly měřeny mikročásticovou chemiluminiscenční imunoanalýzou (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Irsko). Hladiny TRAb byly měřeny dvěma různými metodami: M22-TRAb (TRAb) byl měřen pomocí elektrochemiluminiscenční imunoanalýzy třetí generace TBII (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Německo) a Mc4-TSAb (thyroid-stimulating immunoglobulin, TSI) byl měřen pomocí Thyretain™ TSI reporter BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Athens, OH, USA). Test na protilátky byl definován jako pozitivní, pokud byla hladina TRAb vyšší než 1,75 IU/l a Mc4-TSAb byl vyšší než standardní hodnota poměru vzorků 140 %. Koncentrace protilátek proti tyreoglobulinu (normální rozmezí 0-130,6 IU/ml) a protilátek proti tyreoperoxidáze (normální rozmezí 0-13,7 IU/ml) jako autoprotilátky proti štítné žláze byly měřeny elektrochemiluminiscenční imunoanalýzou (Roche Diagnostics, Mannheim, Německo).

2.3. Analýza protilátek proti štítné žláze Měření objemu štítné žlázy

Ultrazvukové hodnocení štítné žlázy v šedé škále bylo provedeno pomocí lineárního snímače 5 až 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA) nebo lineárního snímače 6 až 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tokio, Japonsko). Při zobrazování štítné žlázy byli pacienti poučeni, aby zaujali polohu vleže na zádech s polštářem pod ramenem a hyperextenzí krku.

Ultrazvukový postup pro měření celkového objemu byl proveden tak, jak již dříve popsal Ueda . Jinými slovy, každý lalok štítné žlázy byl považován za prolátovaný sféroid. Poté jsme změřili výšku (D1), šířku (D2) a hloubku (D3) každého laloku. Objem každého laloku byl vypočten podle standardního geometrického vzorce: objem prolátního elipsoidu = D1 × D2 × D3 × 0,523. Objem celé štítné žlázy byl odhadnut jako součet objemů jednotlivých laloků.

2.4. Definice účinku léčby

Pacienti s hypotyreózou měli trvale nízkou koncentraci volného T4 a zvýšenou koncentraci TSH během šesti měsíců po léčbě a byli léčeni levotyroxinem k normalizaci koncentrace TSH. Euthyreóza byla definována jako sérové koncentrace T4 a TSH v normálním rozmezí bez substituce levothyroxinem po šesti měsících. Hypertyreóza byla definována jako volný T4, který zůstával zvýšený, a suprese TSH nebo přetrvávající požadavek na antityreoidální medikaci.

2.5. Statistická analýza

Proměnné jednotlivých skupin byly porovnány na základě výsledků první radioizotopové léčby. Spojité proměnné jsou uváděny jako průměr ± směrodatná odchylka a analyzovány pomocí jednocestné ANOVA. Pro srovnání a analýzu kategorických proměnných byl použit χ2 test. Výsledky a faktory ovlivňující tyto výsledky byly analyzovány pomocí vícerozměrné logistické regresní analýzy. Ke stanovení prahové hodnoty délky istmu štítné žlázy nebo objemu štítné žlázy pro předpověď úspěšnosti radioizotopové terapie byly použity křivky ROC (Receiver operating characteristic). Statistická významnost byla definována jako hodnota menší než 0,05. Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru SPSS verze 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

3. Výsledky

3.1. Statistická analýza a její výsledky Klinická charakteristika pacientů a analýza klinických faktorů v závislosti na výsledcích léčby RAI

Bylo 98 pacientů (31 mužů, 67 žen) s Gravesovou chorobou o průměrném věku 44,1 ± 14,0 let. Průměrná doba sledování byla 33,1 ± 14,0 měsíce. Průměrný objem štítné žlázy měřený ultrazvukem byl 32,3 ± 21,0 cm3 a průměrná délka istmu štítné žlázy byla 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).

Na základě výsledků první léčby RAI byli pacienti rozděleni do skupiny s hypotyreózou (59 pacientů, 60,2 %), skupiny s normální funkcí (16 pacientů, 16,3 %) a skupiny s přetrvávající hypertyreózou (23 pacientů, 23,5 %). Mezi těmito třemi skupinami nebyl rozdíl v průměrném věku, poměru pohlaví, době sledování, výšce, hmotnosti ani BMI. Průměrný objem štítné žlázy byl 53,5 ± 27,1 cm3 ve skupině s hypertyreózou, což bylo významně více než ve skupině s eutyreózou (29,2 ± 10,6 cm3) () a ve skupině s hypotyreózou (24,7 ± 13,7 cm3) (), a průměrná délka istmu štítné žlázy byla nejdelší (8,0 ± 4,2 mm) ve skupině s hypertyreózou (). Průměrná hladina TRAb byla nejvyšší (20,25 ± 20,08 IU/l) ve skupině s hypertyreózou, což bylo významně více než ve skupině s eutyreózou (7,98 ± 7,82 IU/l) (). Hodnoty TSI se však mezi těmito třemi skupinami nelišily () a v ostatních autoprotilátkách proti štítné žláze nebyl zjištěn žádný významný rozdíl. Mezi třemi skupinami nebyl rozdíl v podané dávce RAI (). Při vyšetření 131I byla dvouhodinová míra příjmu nejvyšší ve skupině s hypertyreózou, následovala skupina s hypotyreózou a poté skupina s eutyreózou a tento rozdíl byl statisticky významný (). Pokud však jde o 24hodinovou míru příjmu, nebyl mezi třemi skupinami žádný významný rozdíl. Poměr mezi 2 a 24hodinovým příjmem 131I byl významně vyšší ve skupině s perzistující hypertyreózou () (tabulka 2).

3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment

As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).

Figure 1

Distribution of isthmus length based on treatment results after radioactive iodine therapy.

Figure 2

Success rates of radioactive iodine therapy for various isthmus length subgroups in patients with Graves‘ disease. Data are presented as number of patients with treatment success/total patients.

3.3. Prahové hodnoty délky istmu související s úspěšnou léčbou RAI

K určení prahových hodnot délky istmu souvisejících s úspěšnou léčbou RAI u pacientů s Gravesovou chorobou byla použita křivka ROC. Pro objem štítné žlázy 35 cm3 byla senzitivita 82,6 % a specificita 81,1 % (AUC, 0,852; ). Pro délku istmu 5,2 mm byla senzitivita 69,6 % a specificita 70,3 % (AUC, 0,746; ). Zjistili jsme 41,7% míru selhání u pacientů s délkou istmu štítné žlázy > 5,2 mm a 13,1% u pacientů s délkou istmu štítné žlázy ≤ 5,2 mm (). Celková úspěšnost léčby byla 76,5 % (obrázek 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

Obrázek 3

Křivka operačních charakteristik přijímače použitá ke stanovení prahových hodnot délky istmu v souvislosti s úspěšnou léčbou radioaktivním jódem u pacientů s Gravesovou chorobou. (a) Pro objem 35 cm3 byla senzitivita 82,6 % a specificita 81,1 % (AUC, 0,852; ). (b) Pro délku istmu 5,2 mm byla senzitivita 69,6 % a specificita 70,3 % (AUC, 0,746, ).

3.4. Pro délku istmu 5,2 mm byla senzitivita 69,6 % a specificita 70,3 % (AUC, 0,746, ). Faktory související se selháním léčby po léčbě RAI

K identifikaci proměnných souvisejících se selháním léčby RAI byla použita vícerozměrná logistická regresní analýza. Délka istmu > 5,2 mm (OR, 4,50; 95% CI, 1,18-17,24; ) a 2-24hodinová míra vychytávání jódu větší než 0,8 (OR, 8,10; 95% CI, 2,10-31,23; ) byly významně spojeny se selháním léčby definovaným jako přetrvávající stav hypertyreózy po léčbě RAI. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v závislosti na věku, pohlaví, podané dávce 131I nebo hladině TRAb (tabulka 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.

4. Discussion

Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves‘ disease if the isthmus length was longer. Pomocí křivky ROC jsme určili prahové hodnoty délky istmu vztahující se k úspěšné léčbě RAI u pacientů s Gravesovou chorobou. Naopak průměrná hladina TRAb byla v univariační analýze vyšší ve skupině s hypertyreózou, ale v multivariační analýze nebyla signifikantní.

Léčba RAI se k léčbě Gravesovy choroby používá již 60 let a za tu dobu se ukázala jako bezpečná a účinná, a to jako primární léčba nebo v případě, že antityreoidální léky nejsou schopny vyřešit tyreotoxikózu. Ve Spojených státech je nejvíce preferována léčba RAI, zatímco v Japonsku, Koreji a Evropě jsou preferovány antityreoidální léky . Většina pacientů se dostane do eutyreózního stavu a klinické příznaky se zlepší během 4-8 týdnů po léčbě RAI. Hypotyreóza se může objevit od čtvrtého týdne, ale nejčastěji se objevuje během 2-6 měsíců. Přetrvávání hypertyreózy šest měsíců po léčbě RAI předznamenává pravděpodobný požadavek na další dávku léčby RAI. Identifikace pacientů s vysokou pravděpodobností selhání léčby RAI proto hraje důležitou roli při přesném sledování a rozhodování o další léčbě.

Ultrasonografie štítné žlázy je užitečným nástrojem pro detekci Gravesovy choroby . Je dobře známo, že čím větší je objem štítné žlázy, tím vyšší je pravděpodobnost selhání léčby RAI . K získání objemu štítné žlázy je však třeba změřit její výšku, šířku a hloubku a k výpočtu objemu štítné žlázy je třeba použít složité vzorce. Kromě toho může být obtížné získat objem štítné žlázy u pacientů, jejichž štítná žláza je zvětšená struma. Naopak délka istmu štítné žlázy se měří snadno a koreluje s objemem štítné žlázy . Pokud by se tedy potvrdil vztah mezi délkou istmu a výsledkem léčby RAI, mohla by být délka istmu štítné žlázy užitečným klinickým parametrem v procesu rozhodování o léčbě RAI. V naší studii jsme pomocí křivky ROC zjistili, že mezní hodnota délky istmu, která zvyšuje pravděpodobnost selhání léčby, je 5,2 mm. Lékaři zvažující léčbu RAI u pacientů s Gravesovou chorobou proto musí pečlivě měřit délku istmu pomocí ultrazvuku, aby mohli předpovědět výsledek léčby.

Vyšší poměr 2-24hodinového vychytávání 131I ve štítné žláze by mohl odrážet rychlejší obrat jódu v buňkách štítné žlázy, a tím zkracovat reziduální dobu terapeutického 131I ve štítné žláze, a přispívat tak k selhání léčby . Doba provedení vyšetření štítné žlázy za účelem měření poměru vychytávání jódu se v jednotlivých studiích mírně liší . Poměr 2-24 hodinového vychytávání 131I jsme použili jako index pro předpověď rychlého obratu 131I, protože je známo, že je to důležitý faktor pro předpověď léčebného výsledku. Podle vícerozměrné logistické regrese byla v případě, že poměr 2- až 24hodinového vychytávání 131I byl vyšší než 0,8, pravděpodobnost selhání léčby statisticky významně vyšší, než když byl 0,8 nebo nižší.

Inverzní vztah velkého objemu štítné žlázy a selhání léčby RAI poprvé studovali Goolden a Fraser , ale pokud je nám známo, neexistovala žádná studie o vztahu mezi léčbou RAI a délkou istmu štítné žlázy. Jelikož je stanovení délky istmu snadné, očekává se, že bude v klinické praxi velmi užitečné. Navíc, pokud se použije společně s poměrem 2-24hodinového vychytávání 131I, může být možný přesnější výběr kandidátů na pacienty s Gravesovou chorobou, pro které je léčba RAI účinnější a prospěšnější.

Tato studie má některá omezení, která je třeba řešit. Za prvé, pacienti zapojení do této studie pocházeli z centra v Jižní Koreji, kde jsou antityreoidální léky nejčastěji používanou primární léčbou Gravesovy choroby . Proto mohlo dojít ke zkreslení výběru a subjekty zařazené do této studie mohly být poněkud refrakterní na obvyklou léčbu antityreoidálními léky. K potvrzení těchto výsledků a zobecnění klinické užitečnosti délky istmu štítné žlázy u pacientů bez léčby jsou nutné další studie. Za druhé, tato studie jako retrospektivní studie byla omezena v kontrole všech klinických parametrů, které ovlivňují účinnost léčby RAI. Je zapotřebí dalších prospektivních kontrolovaných studií prováděných na větších souborech pacientů ve více centrech. Zatřetí, při měření objemu štítné žlázy a délky istmu pomocí ultrasonografie může docházet k drobným chybám v závislosti na operatérovi, přestože byla použita objektivní kritéria.

5. Závěr Závěr

Výsledky naší studie jsou v souladu s výsledky předchozích studií, které ukazují, že zvýšený objem štítné žlázy a vyšší poměr vychytávání 131I zvyšují pravděpodobnost selhání léčby RAI . In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves‘ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.

Abbreviations

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to disclose.