Degenerace jádra bazálního Meynertova mozku předpovídá zhoršení kognitivních funkcí u Parkinsonovy choroby

Tento vědecký komentář odkazuje na článek „In vivo cholinergic basal forebrain atrophy predicts cognitive decline in de novo Parkinson’s disease“ autorů Ray et al. (doi:).

Demence nakonec postihne až 75 % pacientů s Parkinsonovou chorobou a je spojena s výrazně zvýšenou morbiditou (Gratwicke et al., 2015). Mírné kognitivní poruchy jsou zjistitelné již od počátku onemocnění a mohou předpovídat konverzi do demence u Parkinsonovy nemoci (PDD), i když je to různé (Goldman et al., 2014). Tato heterogenita vyvolává několik problémů. Zaprvé je obtížné poskytnout pacientům přesné prognostické informace týkající se rizika poklesu kognitivních funkcí. Zadruhé, mnoho léků používaných ke kontrole motorických příznaků u Parkinsonovy nemoci má kognitivní vedlejší účinky a tento nedostatek přesné prognózy ztěžuje klinikům orientaci v tom, u kterých pacientů by se jim měli vyhnout. Zatřetí je obtížné vhodně stratifikovat pacienty pro zařazení do terapeutických studií s cílem zabránit progresi demence. Nedávné snahy ukázaly, že model kombinující věk, přítomnost anosmie a poruchy spánku REM, hladiny amyloidu-β v mozkomíšním moku a abnormální zobrazení DAT může s dobrou přesností předpovědět výskyt kognitivní poruchy po dvou letech u pacientů de novo (Schrag et al., 2017). Snadno dostupný neinvazivní biomarker by však byl vítaným doplňkem. Navíc navzdory silnému podílu cholinergní dysfunkce na patogenezi kognitivního poklesu u Parkinsonovy nemoci (Candy et al., 1983) v současných prediktivních modelech chybí měřítko, které by to odráželo. V tomto čísle časopisu Brain se Ray a spolupracovníci zabývají oběma těmito otázkami tím, že kombinují podrobné stereotaktické mapování cholinergních jader a morfometrii MRI, aby ukázali, že časná degenerace nucleus basalis of Meynert (NBM) u pacientů s Parkinsonovou chorobou de novo je spojena se zvýšeným rizikem kognitivního poklesu až po 5 letech (Ray et al., 2017).

NJM je jedním z několika převážně cholinergních jader nacházejících se v bazálním předním mozku, vedle mediálního septa a vertikálních a horizontálních končetin Brokova diagonálního pásu (Gratwicke et al., 2013). NBM poskytuje hlavní zdroj cholinergní inervace mozkové kůry a degenerace této struktury se již dlouho podílí na patofyziologii PDD a také Alzheimerovy choroby (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). V důsledku toho bylo strukturální zobrazování bazální oblasti předního mozku zkoumáno jako biomarker poklesu kognitivních funkcí u Parkinsonovy nemoci (Choi et al., 2012). Obtíže s přesným vymezením anatomie NBM mezi přeplněnými jádry v této oblasti však omezovaly užitečnost tohoto přístupu.

Ray et al. spojili nedávné pokroky ve stereotaktickém mapování s morfometrií založenou na voxelu a umožnili tak mnohem podrobnější analýzu struktur bazálního předního mozku, než bylo dříve možné. Tento postup zahrnoval extrakci objemů šedé hmoty pro tato jednotlivá jádra ze snímků MRI mozku podle stereotaktické mapy bazálního předního mozku odvozené od zdravého referenčního subjektu. Objemové výpočty jednotlivých cholinergních jader pak byly provedeny s ohledem na velikost hlavy subjektu.

Autoři použili údaje z Parkinson’s Progression Markers Initiative – rozsáhlé kohortové studie dobře charakterizovaných de novo pacientů a kontrol, zahrnující longitudinální zobrazovací, klinické a kognitivní hodnotící údaje až 5 let od zařazení. Svou novou metodiku nejprve aplikovali na snímky MRI od 76 kontrolních subjektů, aby získali normativní údaje, a poté na základní zobrazovací údaje od 168 pacientů s Parkinsonovou chorobou. Normativní údaje od kontrolních osob byly použity ke konstrukci a ověření lineárních regresních modelů k předpovědi objemů jednotlivých cholinergních bazálních jader předního mozku na základě celkového intrakraniálního objemu a věku jednotlivých subjektů. Tyto modely pak použili k výpočtu očekávaných objemů cholinergních jader u jednotlivých pacientů a porovnali je se skutečně naměřenými objemy. Pacienti, u nichž byl objem alespoň jednoho cholinergního jádra bazálního předního mozku alespoň o jednu směrodatnou odchylku nižší, než se očekávalo, byli klasifikováni jako pacienti s atrofií bazálního předního mozku na počátku studie, zatímco ostatní byli klasifikováni jako pacienti s intaktním jádrem.

Primární analýza použila regresní modelování k testování souvislosti mezi objemem jednotlivých cholinergních jader na počátku onemocnění a změnou skóre v testu MoCA (Montreal Cognitive Assessment, test globálních kognitivních schopností) po 2 letech, s úpravou na délku trvání onemocnění, věk, pohlaví a výchozí skóre MoCA. U pacientů s Parkinsonovou chorobou byla atrofie NBM na počátku studie – zejména atrofie v zadním subsektoru (označovaném jako „Ch4p“) – významným prediktorem poklesu skóre MoCA, zatímco atrofie v ostatních cholinergních jádrech bazálního předního mozku nikoli. Coxovo modelování proporcionálních rizik navíc ukázalo, že pacienti s atrofií NBM na počátku měli 3,5krát vyšší riziko rozvoje mírné kognitivní poruchy nebo demence v průběhu až 5 let sledování ve srovnání s pacienty bez atrofie. Tyto výsledky potenciálně identifikují první in vivo cholinergní biomarker kognitivního poklesu u Parkinsonovy nemoci, který je měřitelný i pomocí běžně dostupné 3 T MRI. Nicméně pouze u některých pacientů s atrofií NBM na počátku došlo během 5 let k progresi a splnění diagnostických kritérií pro PDD, zatímco ostatní splnili pouze kritéria pro mírnou kognitivní poruchu. Vzhledem k tomu, že posledně jmenovaný stav nemusí být nutně předzvěstí demence u všech pacientů (Goldman et al., 2014), je zapotřebí dalšího longitudinálního sledování, aby se zjistilo, zda lze výchozí atrofii NBM považovat za prediktivní biomarker pouze pro mírnou kognitivní poruchu, nebo také pro budoucí PDD. Vzhledem k tomu se Ray et al. zastavují u výpočtu senzitivity, specificity nebo pozitivní prediktivní hodnoty výchozí atrofie NBM pro budoucí kognitivní poruchu nebo demenci u Parkinsonovy nemoci, což bude zřejmě předmětem budoucí práce.

Tyto výsledky slouží k posílení dlouho zastávaného názoru, že degenerace specifická pro NBM je klíčovou patofyziologickou událostí v patogenezi kognitivního poklesu u Parkinsonovy choroby. Zajímavé je zejména to, že atrofie v Ch4p, zadním subsektoru NBM, významně předpovídá globální zhoršení kognitivních funkcí v průběhu 2 let, ale že po 5 letech je se zhoršením kognitivních funkcí spojena spíše degenerace jádra jako celku než samotného Ch4p. To naznačuje, že Ch4p může být místem, kde degenerativní proces začíná, než se rozšíří na zbytek jádra. Aplikací stejné metodiky autoři již dříve zjistili podobný vztah mezi atrofií Ch4p a zhoršením kognitivních funkcí u pacientů s časnou Alzheimerovou chorobou (Grothe et al., 2010), což dodává váhu argumentu, že degenerace NBM je společným patofyziologickým substrátem obou onemocnění (Gratwicke et al., 2013).

Nakonec Ray et al. provedli další regresní modelování, aby prozkoumali vztah mezi výchozí atrofií NBM a poklesem v konkrétních kognitivních testech v průběhu 5 let sledování, přičemž upravili globální objem šedé hmoty, věk, pohlaví a délku trvání onemocnění. Zjistili, že zatímco u všech pacientů došlo během sledovaného období k homogennímu poklesu v úloze s číslicovými symboly (test pozornosti a exekutivních funkcí), u pacientů s atrofií NBM na počátku došlo k významně rychlejšímu poklesu než u pacientů bez atrofie v Hopkinsově testu verbálního učení (test okamžitého a opožděného verbálního vybavování a rozpoznávání) a sémantické plynulosti (test dříve naučených faktických informací a také jazyka). Již dříve jsme v tomto časopise tvrdili, že degenerace NBM u Parkinsonovy nemoci hraje větší roli v deficitech paměti/sémantického zpracování než v exekutivní dysfunkci (Gratwicke et al., 2015), a tyto výsledky tuto teorii podporují. Deficity sémantické plynulosti u časné Parkinsonovy nemoci jsou navíc významným prediktorem pozdější demence (Williams-Gray et al., 2009), což posiluje důkazy o mechanistické souvislosti mezi atrofií NBM a progresí do PDD.

Klíčovou předností této studie je, že autoři definovali cholinergní struktury bazálního předního mozku podle přesně definované stereotaktické mapy, která přesně vymezila všechna jeho jednotlivá jádra, což umožnilo volumetrickou analýzu nebývalých detailů. Kromě zobrazovacích parametrů by však bylo užitečné zvážit, zda by další fenotypové informace (např. převaha třesu) nebo genotypizace mohly zpřesnit jejich prediktivní model. Předchozí práce také ukázaly silnou souvislost mezi cholinergní neurodegenerací u Parkinsonovy nemoci, poklesem kognitivních funkcí, zhoršujícími se potížemi s chůzí a rovnováhou a neuropsychiatrickými příznaky, jako jsou zrakové halucinace (Fling et al., 2013; Gratwicke et al., 2015), a bylo by zajímavé prozkoumat vztahy mezi atrofií NBM v této kohortě a jejich longitudinálním hodnocením těchto klinických příznaků.

Jak by tedy mohly výsledky této studie pomoci při řešení otázek uvedených na začátku tohoto článku? Nacházíme se v éře personalizované medicíny a klinický management by měl co nejvíce zohledňovat prognostické údaje: zjištění normálních objemů NBM na základním vyšetření MRI může být užitečné pro ujištění pacienta s Parkinsonovou chorobou, že má nižší riziko budoucího zhoršení kognitivních funkcí. Na druhou stranu by se s detekcí časné atrofie NBM mělo zacházet citlivě, aby nedošlo k prohloubení deprese, ale měla by být použita proaktivně tak, aby se další opatření stala oprávněnými; například vyhýbání se lékům s kognitivními vedlejšími účinky, včasné použití inhibitorů acetylcholinesterázy a možná alternativní pohled na riziko při zvažování studií relevantních pro modifikaci onemocnění. A konečně, z hlediska výzkumu pomůže odhalení časné atrofie NBM u pacientů s Parkinsonovou nemocí s vhodnou stratifikací do klinických studií zaměřených na prevenci progrese do PDD.

Financování

T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.