Diagnostika a klasifikace diabetu

KLASIFIKACE DIABETU MELLITUS A DALŠÍ KATEGORIE REGULACE GLUKÓZY

Přiřazení typu diabetu k jednotlivci často závisí na okolnostech přítomných v době stanovení diagnózy a mnoho diabetiků nelze snadno zařadit do jedné třídy. Například osoba s gestačním diabetem (GDM) může mít hyperglykémii i po porodu a může být určena jako osoba, která má ve skutečnosti diabetes 2. typu. Případně osoba, která získá diabetes kvůli velkým dávkám exogenních steroidů, může být po vysazení glukokortikoidů normoglykemická, ale pak se u ní může po mnoha letech objevit diabetes po opakovaných epizodách pankreatitidy. Dalším příkladem může být osoba léčená thiazidy, u které se po letech vyvine diabetes. Protože thiazidy samy o sobě zřídkakdy způsobují závažnou hyperglykémii, tito jedinci mají pravděpodobně diabetes 2. typu, který je lékem zhoršován. Pro lékaře a pacienta je tedy méně důležité označit konkrétní typ diabetu než pochopit patogenezi hyperglykémie a účinně ji léčit.

Diabetes 1. typu (destrukce β-buněk, obvykle vedoucí k absolutnímu nedostatku inzulinu)

Imunitně podmíněný diabetes.

Tato forma diabetu, kterou trpí pouze 5-10 % osob s diabetem, dříve zahrnovaná pod pojmy diabetes závislý na inzulínu, diabetes I. typu nebo juvenilní diabetes, je výsledkem autoimunitní destrukce β-buněk slinivky břišní. Mezi markery imunitní destrukce β-buněk patří autoprotilátky proti ostrůvkovým buňkám, autoprotilátky proti inzulínu, autoprotilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD65) a autoprotilátky proti tyrozinfosfatázám IA-2 a IA-2β. Jedna a obvykle více z těchto autoprotilátek je přítomna u 85-90 % jedinců, u nichž je zpočátku zjištěna hyperglykémie nalačno. Onemocnění má také silnou asociaci s HLA, s vazbou na geny DQA a DQB, a je ovlivněno geny DRB. Tyto alely HLA-DR/DQ mohou být buď predisponující, nebo protektivní.

U této formy diabetu je rychlost destrukce β-buněk značně variabilní, u některých jedinců (hlavně kojenců a dětí) je rychlá, u jiných (hlavně dospělých) pomalá. U některých pacientů, zejména u dětí a dospívajících, může být prvním projevem onemocnění ketoacidóza. Jiní mají mírnou hyperglykémii nalačno, která se může rychle změnit v těžkou hyperglykémii a/nebo ketoacidózu v přítomnosti infekce nebo jiného stresu. Jiní, zejména dospělí, si mohou zachovat reziduální funkci β-buněk dostatečnou k tomu, aby zabránili ketoacidóze po mnoho let; tito jedinci se nakonec stanou závislými na inzulínu, aby přežili, a jsou ohroženi ketoacidózou. V této poslední fázi onemocnění je sekrece inzulinu malá nebo žádná, což se projevuje nízkými nebo nedetekovatelnými hladinami C-peptidu v plazmě. Imunitně zprostředkovaný diabetes se běžně vyskytuje v dětství a dospívání, ale může se objevit v jakémkoli věku, dokonce i v 8. a 9. dekádě života.

Autoimunitní destrukce β-buněk má četné genetické predispozice a souvisí také s faktory prostředí, které jsou zatím nedostatečně definované. Ačkoli pacienti jsou při výskytu tohoto typu diabetu zřídka obézní, přítomnost obezity není s diagnózou neslučitelná. Tito pacienti jsou také náchylní k dalším autoimunitním onemocněním, jako je Gravesova choroba, Hashimotova tyreoiditida, Addisonova choroba, vitiligo, celiakální sprue, autoimunitní hepatitida, myasthenia gravis a perniciózní anémie.

Idiopatický diabetes.

Některé formy diabetu 1. typu nemají známou etiologii. Někteří z těchto pacientů mají trvalou inzulinopenii a jsou náchylní ke ketoacidóze, ale nemají žádné známky autoimunity. Ačkoli do této kategorie spadá pouze menšina pacientů s diabetem 1. typu, z těch, kteří do ní spadají, je většina afrického nebo asijského původu. Jedinci s touto formou diabetu trpí epizodickou ketoacidózou a mezi jednotlivými epizodami vykazují různý stupeň nedostatku inzulínu. Tato forma diabetu je silně dědičná, chybí imunologické důkazy o autoimunitě β-buněk a není spojena s HLA. Absolutní požadavek na substituční léčbu inzulinem může u postižených pacientů přicházet a odcházet.

Diabetes 2. typu (od převážně inzulinové rezistence s relativním nedostatkem inzulinu až po převážně defekt sekrece inzulinu s inzulinovou rezistencí)

Tato forma diabetu, která představuje ∼90-95 % diabetiků, se dříve označovala jako diabetes nezávislý na inzulinu, diabetes II. typu nebo diabetes dospělých, zahrnuje jedince, kteří mají inzulinovou rezistenci a obvykle mají relativní (spíše než absolutní) nedostatek inzulinu Přinejmenším zpočátku a často po celý život tito jedinci nepotřebují k přežití léčbu inzulinem. Příčin této formy diabetu je pravděpodobně mnoho. Přestože konkrétní etiologie není známa, nedochází k autoimunitní destrukci β-buněk a pacienti nemají žádnou z dalších příčin diabetu uvedených výše nebo níže.

Většina pacientů s touto formou diabetu je obézních a obezita sama o sobě způsobuje určitý stupeň inzulinové rezistence. Pacienti, kteří nejsou obézní podle tradičních kritérií hmotnosti, mohou mít zvýšené procento tělesného tuku rozloženého převážně v oblasti břicha. Ketoacidóza se u tohoto typu diabetu zřídkakdy vyskytuje spontánně; pokud je pozorována, obvykle vzniká v souvislosti se stresem způsobeným jiným onemocněním, například infekcí. Tato forma diabetu často zůstává po mnoho let nediagnostikována, protože hyperglykémie se vyvíjí postupně a v dřívějších stadiích často není natolik závažná, aby si pacient všiml některého z klasických příznaků diabetu. Přesto jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku vzniku makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. Zatímco pacienti s touto formou diabetu mohou mít hladinu inzulinu zdánlivě normální nebo zvýšenou, u těchto diabetiků by vyšší hladina glukózy v krvi vedla k ještě vyšším hodnotám inzulinu, pokud by jejich funkce β-buněk byla normální. Sekrece inzulinu je tedy u těchto pacientů defektní a nestačí ke kompenzaci inzulinové rezistence. Inzulinová rezistence se může zlepšit snížením hmotnosti a/nebo farmakologickou léčbou hyperglykémie, ale zřídkakdy se obnoví do normálu Riziko vzniku této formy diabetu se zvyšuje s věkem, obezitou a nedostatkem fyzické aktivity. Vyskytuje se častěji u žen s předchozím GDM a u jedinců s hypertenzí nebo dyslipidemií a její četnost se liší v různých rasových/etnických podskupinách. Často je spojena se silnou genetickou predispozicí, a to více než autoimunitní forma diabetu 1. typu. Genetika této formy diabetu je však složitá a není jasně definována.

Další specifické typy diabetu

Genetické defekty β-buňky.

Několik forem diabetu je spojeno s monogenetickými defekty funkce β-buňky. Tyto formy diabetu jsou často charakterizovány nástupem hyperglykémie v raném věku (obvykle před 25. rokem života). Označují se jako MODY (maturity-onset diabetes of the young) a jsou charakterizovány poruchou sekrece inzulinu s minimálními nebo žádnými defekty v účinku inzulinu. Dědí se autozomálně dominantně. Dosud byly identifikovány abnormality v šesti genetických lokusech na různých chromozomech. Nejčastější forma je spojena s mutacemi na chromozomu 12 v jaterním transkripčním faktoru označovaném jako hepatocytární nukleární faktor (HNF)-1α. Druhá forma je spojena s mutacemi v genu pro glukokinázu na chromozomu 7p a vede k defektní molekule glukokinázy. Glukokináza přeměňuje glukózu na glukóza-6-fosfát, jehož metabolismus následně stimuluje sekreci inzulínu β-buňkou. Glukokináza tedy slouží jako „glukózový senzor“ pro β-buňku. Kvůli defektům v genu pro glukokinázu je k vyvolání normální hladiny sekrece inzulinu nutná zvýšená hladina glukózy v plazmě. Méně časté formy jsou důsledkem mutací v jiných transkripčních faktorech, včetně HNF-4α, HNF-1β, inzulínového promotorového faktoru (IPF)-1 a NeuroD1.

Bylo zjištěno, že bodové mutace v mitochondriální DNA jsou spojeny s diabetem mellitem a hluchotou Nejčastější mutace se vyskytuje na pozici 3243 v leucinovém genu tRNA, což vede k přechodu z A do G. Nejčastěji se mutace vyskytuje na pozici 3243 v genu tRNA. Identická změna se vyskytuje u syndromu MELAS (mitochondriální myopatie, encefalopatie, laktátová acidóza a syndrom podobný cévní mozkové příhodě); diabetes však není součástí tohoto syndromu, což naznačuje odlišné fenotypové projevy této genetické změny.

Genetické abnormality, které vedou k neschopnosti přeměnit proinzulin na inzulin, byly zjištěny v několika rodinách a tyto znaky se dědí autozomálně dominantně. Výsledná intolerance glukózy je mírná. Podobně byla v několika rodinách identifikována i tvorba mutantních molekul inzulinu s výslednou poruchou vazby na receptor, která je spojena s autozomálně dominantní dědičností a jen mírnou poruchou nebo dokonce normálním metabolismem glukózy.

Genetické defekty v působení inzulinu

Existují neobvyklé příčiny diabetu, které jsou důsledkem geneticky podmíněných abnormalit v působení inzulinu. Metabolické abnormality spojené s mutacemi inzulinového receptoru se mohou pohybovat od hyperinzulinemie a mírné hyperglykemie až po těžký diabetes. Někteří jedinci s těmito mutacemi mohou mít acanthosis nigricans. Ženy mohou být virilizované a mít zvětšené, cystické vaječníky. V minulosti byl tento syndrom označován jako inzulinová rezistence typu A. Leprechaunismus a Rabson-Mendenhallův syndrom jsou dva dětské syndromy, u kterých dochází k mutacím v genu pro inzulínový receptor s následnými změnami funkce inzulínového receptoru a extrémní inzulínovou rezistencí. První z nich má charakteristické rysy obličeje a je obvykle smrtelný v kojeneckém věku, zatímco druhý je spojen s abnormalitami zubů a nehtů a hyperplazií epifýzy.

U pacientů s inzulinorezistentním lipoatrofickým diabetem nelze prokázat změny ve struktuře a funkci inzulinového receptoru. Proto se předpokládá, že poškození musí spočívat v postreceptorových signálních transdukčních drahách.

Onemocnění exokrinního pankreatu

Každý proces, který difuzně poškozuje pankreas, může způsobit diabetes. Mezi získané procesy patří pankreatitida, trauma, infekce, pankreatektomie a karcinom pankreatu. S výjimkou poškození způsobeného rakovinou musí být poškození slinivky rozsáhlé, aby došlo ke vzniku diabetu; adrenokarcinomy, které postihují pouze malou část slinivky, byly spojeny s diabetem. To naznačuje jiný mechanismus než pouhé snížení hmotnosti β-buněk. Pokud jsou dostatečně rozsáhlé, cystická fibróza a hemochromatóza rovněž poškozují β-buňky a zhoršují sekreci inzulínu. Fibrokalkulózní pankreatopatii mohou doprovázet bolesti břicha vyzařující do zad a kalcifikace pankreatu zjištěné při rentgenovém vyšetření. Při pitvě byla zjištěna pankreatická fibróza a kalciové kameny v exokrinních kanálcích.

Endokrinopatie.

Několik hormonů (např. růstový hormon, kortizol, glukagon, adrenalin) antagonizuje účinek inzulinu. Nadměrné množství těchto hormonů (např. akromegalie, Cushingův syndrom, glukagonom, respektive feochromocytom) může způsobit diabetes. K tomu obvykle dochází u jedinců s již existujícími defekty v sekreci inzulinu a hyperglykémie obvykle ustoupí, jakmile nadbytek hormonů vymizí.

Somatostatinomem a aldosteronomem navozená hypokalémie může způsobit diabetes, alespoň částečně tím, že inhibuje sekreci inzulinu. Hyperglykémie obvykle ustoupí po úspěšném odstranění nádoru.

Diabetes vyvolaný léky nebo chemickými látkami.

Mnoho léků může narušit sekreci inzulínu. Tyto léky nemusí samy o sobě způsobit diabetes, ale mohou urychlit vznik diabetu u jedinců s inzulinovou rezistencí. V takových případech je klasifikace nejasná, protože není známa posloupnost nebo relativní význam dysfunkce β-buněk a inzulinové rezistence. Některé toxiny, jako je Vacor (jed na krysy) a intravenózní pentamidin, mohou trvale zničit β-buňky pankreatu. Takové lékové reakce jsou naštěstí vzácné. Existuje také mnoho léků a hormonů, které mohou zhoršit účinek inzulinu. Příkladem je kyselina nikotinová a glukokortikoidy. U pacientů, kteří dostávali interferon α, byl hlášen vznik diabetu spojeného s protilátkami proti ostrůvkovým buňkám a v některých případech s těžkým nedostatkem inzulinu. Seznam uvedený v tabulce 1 není úplný, ale odráží nejčastěji uznávané formy diabetu vyvolané léky, hormony nebo toxiny.

Infekce.

Některé viry byly spojeny s destrukcí β-buněk. Diabetes se vyskytuje u pacientů s vrozenou zarděnkou, ačkoli většina těchto pacientů má HLA a imunitní markery charakteristické pro diabetes 1. typu. Kromě toho se na vyvolání některých případů onemocnění podílí coxsackievirus B, cytomegalovirus, adenovirus a příušnice.

Neobvyklé formy imunitně zprostředkovaného diabetu.

V této kategorii jsou známy dva stavy a pravděpodobně se vyskytují i další. Syndrom ztuhlého člověka je autoimunitní porucha centrálního nervového systému charakterizovaná ztuhlostí osového svalstva s bolestivými křečemi. Pacienti mají obvykle vysoké titry autoprotilátek proti GAD a přibližně u třetiny z nich se vyvine diabetes.

Protilátky proti inzulínovým receptorům mohou způsobit diabetes tím, že se vážou na inzulínový receptor, a tím blokují vazbu inzulínu na jeho receptor v cílových tkáních. V některých případech však mohou tyto protilátky po navázání na receptor působit jako agonista inzulínu a mohou tak způsobit hypoglykémii. Protilátky proti inzulinovému receptoru se příležitostně vyskytují u pacientů se systémovým lupus erythematodes a jinými autoimunitními onemocněními. Stejně jako u jiných stavů extrémní inzulínové rezistence se u pacientů s protilátkami proti inzulínovým receptorům často vyskytuje acanthosis nigricans. V minulosti byl tento syndrom označován jako inzulinová rezistence typu B.

Další genetické syndromy někdy spojené s diabetem

Mnoho genetických syndromů je doprovázeno zvýšeným výskytem diabetes mellitus. Patří mezi ně chromozomální abnormality Downův syndrom, Klinefelterův syndrom a Turnerův syndrom. Wolframův syndrom je autozomálně recesivní porucha charakterizovaná inzulin-deficientním diabetem a absencí β-buněk při pitvě. Mezi další projevy patří diabetes insipidus, hypogonadismus, atrofie optiku a nervová hluchota. Další syndromy jsou uvedeny v tabulce 1.

Gestační diabetes mellitus (GDM)

GDM je definován jako jakýkoli stupeň intolerance glukózy s nástupem nebo prvním rozpoznáním během těhotenství. Definice platí bez ohledu na to, zda se k léčbě používá inzulin nebo pouze úprava stravy nebo zda stav přetrvává i po těhotenství. Nevylučuje možnost, že nerozpoznaná intolerance glukózy mohla předcházet těhotenství nebo začít současně s ním. GDM komplikuje ∼4 % všech těhotenství v USA, což má za následek ∼135 000 případů ročně. Prevalence se může pohybovat od 1 do 14 % těhotenství v závislosti na studované populaci. GDM představuje téměř 90 % všech těhotenství komplikovaných diabetem.

Zhoršení glukózové tolerance probíhá během těhotenství normálně, zejména ve 3. trimestru.

Porušená glukózová tolerance (IGT) a porušená glykémie nalačno (IFG)

Odborná komise (1,2) uznala přechodnou skupinu osob, jejichž hladiny glukózy sice nesplňují kritéria diabetu, nicméně jsou příliš vysoké na to, aby mohly být považovány za normální. Tato skupina je definována jako skupina s hladinou plazmatické glukózy nalačno (FPG) ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l), ale <126 mg/dl (7,0 mmol/l) nebo s hodnotami 2h při orálním glukózovém tolerančním testu (OGTT) ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l), ale <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Kategorie hodnot FPG jsou tedy následující:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = normální glykemie nalačno;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (porušená glykemie nalačno);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = předběžná diagnóza diabetu (diagnóza musí být potvrzena, jak je popsáno níže).

Odpovídající kategorie při použití OGTT jsou následující:

• 2hodinová glykemie po zátěži <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = normální glukózová tolerance;

• 2-h glukóza po zátěži 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (porušená glukózová tolerance);

• 2-h glukóza po zátěži ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = předběžná diagnóza diabetu (diagnóza musí být potvrzena, jak je popsáno níže).

Pacienti s IFG a/nebo IGT jsou nyní označováni jako pacienti s „pre-diabetem“, což poukazuje na relativně vysoké riziko vzniku diabetu u těchto pacientů. V případě absence těhotenství nejsou IFG a IGT samostatnými klinickými jednotkami, ale spíše rizikovými faktory pro budoucí diabetes i kardiovaskulární onemocnění. Lze je pozorovat jako mezistupeň v některém z chorobných procesů uvedených v tabulce 1. IFG a IGT jsou spojeny s metabolickým syndromem, který zahrnuje obezitu (zejména abdominální nebo viscerální obezitu), dyslipidémii typu vysokých triglyceridů a/nebo nízkého HDL a hypertenzi. Stojí za zmínku, že u osob s IGT bylo různě prokázáno, že léčebná výživa zaměřená na dosažení 5-10% poklesu tělesné hmotnosti, cvičení a některé farmakologické přípravky zabraňují rozvoji diabetu nebo jej oddalují; potenciální dopad těchto intervencí na snížení kardiovaskulárního rizika nebyl dosud zkoumán.

Všimněte si, že mnoho osob s IGT je v každodenním životě euglykemických. Jedinci s IFG nebo IGT mohou mít normální nebo téměř normální hladiny glykovaného hemoglobinu. U jedinců s IGT se často projeví hyperglykémie pouze při zátěži perorální glukózou, která se používá při standardizovaném OGTT.