Úvod
Diltiazem (DTZ) je 1,5-benzothiazepinový blokátor kalciových kanálů syntetizovaný v roce 1971 (H. Kugita a kol., U. S. Pat. 3 562 257), který je klasifikován jako blokátor kalciových kanálů třídy III (Výbor WHO: Vanhoutte a Paoletti et al (1987)) a jako antiarytmikum třídy IV Vaughan a Williams (1984). DTZ se používal a stále předepisuje v kardiovaskulární medicíně jako: DTZ se používá jako 1. antianginózum, 2. antihypertenzivum a 3. antiarytmikum. Lék se obvykle podává ústy při chronické terapii těchto stavů. Vedle klasického krátkodobě působícího přípravku je na trhu k dispozici několik přípravků s pomalým uvolňováním pro podávání jednou denně. K dispozici jsou také intravenózní formulace pro použití v urgentní medicíně.
Farmakologické účinky:
Kardiovaskulární: První studie ukázaly, že DTZ má schopnost uvolňovat tepny kontrahované vysokou koncentrací K+ nebo noradrenalinu (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Brzy bylo zjištěno, že tento inhibiční účinek je výraznější, pokud jsou cévy kontrahovány vysokými koncentracemi K+ než NE, a že jeho účinek mizí u preparátů omývaných roztoky obsahujícími vysoké koncentrace Ca++ (přehled v Cauvin et al (1983)). Tato zjištění naznačují, že DTZ vyvolává snížení intracelulárního influxu Ca++ Cauvin et al (1982).
DTZ vyvolává mozkovou vazodilataci u anestezovaných opic Rhesus a zabraňuje 5-HT a PGF2 alfa indukovaným křečím v bazilární tepně kočky Murata et al (1982). Antihypertenzní účinek diltiazemu byl prokázán na několika experimentálních modelech, např. u spontánně hypertenzních potkanů (SHR), u potkanů s renální hypertenzí a u potkanů s DOCA/salinem. Diuretický účinek diltiazemu byl pozorován u SHR Nagao et al (1982). U spontánně hypertenzních a Wistar Kyoto potkanů bylo také pozorováno, že DTZ vyvolává pouze minimální reflexní tachykardii a retenci soli ve srovnání s jinými blokátory kalciových kanálů Narita et al (1983). Diltiazem zvyšuje kolaterální průtok do kolaterálně závislého myokardu za podmínek simulujících nestabilní anginu pectoris Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). Schopnost DTZ působit negativně inotropně byla prokázána in vitro na papilárních svalech koček a bylo také pozorováno, že tento účinek je výraznější u ischemických svalů. Tyto údaje naznačily roli DTZ jako antianginózního léku a účinnost léku v této indikaci byla později prokázána na zvířecích modelech tohoto onemocnění Bush et al (1982). Antianginózní aktivita léku byla vysvětlena jako důsledek snížení nároků myokardu na kyslík příznivých hemodynamických změn a snížení transmembránových toků Ca++ během ischemie a reperfuze Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Ochranný účinek DTZ na poškození vyvolané srdeční ischémií reperfuzí – nebo hypoxií/reoxygenací – byl zaznamenán Ichihara a Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). To bylo přisuzováno lékovému útlumu přetížení Ca++ Nishida et al (1999) nebo energeticky úspornému účinku v důsledku negativního inotropního účinku Sakamoto et al (2000). Vzhledem k tomu, že L-cis-diltiazem, který je nejméně 30krát méně účinný než D-cis-diltiazem při blokování Ca++ kanálů, má výraznou kardioprotektivní aktivitu, je nepravděpodobné, že by kardioprotekce závisela na blokádě CaV kanálů.
Je také jasně prokázáno, že DTZ relaxuje nevaskulární buňky hladkého svalstva, např. buňky žaludečního antra Ishikawa et al (1985).
Zcela nedávno pomocí vysoce výkonného funkčního screenu Ma et al, (2007) zjistili, že diltiazem je agonistou lidského receptoru pro ghrelin (GHSR1a). Z metabolitů diltiazemu byly N-demethyl-DTZ (označovaný MA), desacetyl-DTZ (označovaný M1) a desacetyl-N-demethyl-DTZ (označovaný M2) účinnější a/nebo silnější než diltiazem, zatímco M4 a M6 vykazovaly slabou agonistickou aktivitu a metabolity M8 a M9 byly neaktivní. Vzhledem k dobře známým příznivým účinkům ghrelinu na kardiovaskulární funkce, včetně snížení cévní rezistence, vazodilatace, zvýšení mikrovaskulárního průtoku, zvýšení ejekční frakce levé komory a srdečního výdeje a kardioprotekce v modelech ischemicko-reperfuzního poškození, vrhají tyto výsledky nové světlo na pochopení farmakologie diltiazemu a mohly by otevřít cestu k vývoji derivátů diltiazemu s vyššími kardioprotektivními vlastnostmi. Je také třeba zdůraznit, že vývoj derivátů diltiazemu působících na receptory ghrelinu by mohl být zajímavý i pro nekardiovaskulární aplikace vzhledem k významu tohoto peptidu v biologických funkcích tak rozmanitých, jako je příjem potravy nebo motilita střev.
Neurologické a behaviorální:
DTZ ruší intracelulární oscilace Ca++ u kultivovaných potkaních kortikálních neuronů in vitro Wang a Gruenstein (1997) a inhibuje uvolňování neurotransmiterů vyvolané různými podněty, např. působením veratridinu ve striatálních plátcích potkana Dobrev et al (1998); druhý účinek se zdá být závislý na blokádě CaV kanálu typu P Dobrev et al (1999). DTZ má antiseptickou aktivitu u potkanů s audiogenními záchvaty De Sarro et al (1988) a potencuje antiepileptickou aktivitu fenytoinu De Sarro et al (1992), ale při použití ve vysokých koncentracích vyvolává u zvířat záchvaty a bifázickou epileptiformní aktivitu s iktálními výbuchy následovanými dlouhotrvající depresí v oblasti CA1 akutních mozkových řezů Popoli et al (1991). Byla navržena možná role DTZ v ochraně neuronů před ischemickým poškozením Paquet-Durand et al (2006). při intraperitoneální injekci DTZ zesiluje depresivní příznaky vyvolané v behaviorálním testu zoufalství u myší Srivastava a Nath (2000). V kontrastu s tímto pozorováním bylo zjištěno, že DTZ snižuje úzkost, která se rozvíjí během testu plusového bludiště u potkanů vysazených z chronického ethanolu, diazepamu Pucilowski a Kostowski (1991) nebo předpokladu nikotinu Biala a Weglinska (2005). V souladu s anxiolytickým účinkem léku bylo pozorováno, že DTZ snižuje úzkost a motorické postižení vyvolané izolací u potkanů Jankowska et al (1991).
Mikroinjekce DTZ do ventrálního jádra accumbens usnadňují schopnost podprahové dávky kokainu vytvořit preferenci místa Chartoff et al (2006). Bylo také zjištěno, že u potkanů DTZ zesiluje morfinovou analgezii, ale zdá se, že tento účinek je přinejmenším částečně závislý na farmakokinetické interakci mezi těmito dvěma léčivy Maeda et al (2002) Shimizu et al (2004).
Intranazální podání DTZ snižuje příjem potravy a tlumí přírůstek hmotnosti u potkanů Amer a Maher (2005).