Místa účinku léčiv ovlivňujících přenos dopaminu jsou znázorněna na obr. 1. Mnoho léků ovlivňuje přenos dopaminu přímo, a to buď blokováním, nebo stimulací jeho receptorů. Například antipsychotika jsou antagonisty dopaminu, zatímco bromokriptin používaný k léčbě hyperprolaktinémie a Parkinsonovy choroby je agonistou dopaminu.
Několik klinicky významných léčiv působí nepřímo, např. levodopa, která se přeměňuje na dopamin, nebo amfetamin, který uvolňuje dopamin z terminálních zásob. Jiné léky zvyšují synaptickou koncentraci dopaminu blokováním jeho vychytávání nebo metabolismu. Například kokain je silným inhibitorem transportéru zpětného vychytávání dopaminu, což může být základem jeho návykových vlastností. Na druhé straně selegilin, inhibitor MAO-B, zvyšuje koncentraci dopaminu tím, že inhibuje jeho odbourávání.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
|||
| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Dvě z těchto drah vzbudily velký zájem vzhledem k jejich možnému zapojení do patologických procesů:
- nigrostriatální dráha vystupující ze substantia nigra do striata (caudate a putamen), oblasti podílející se na řízení motorických funkcí. Degenerace dopaminergních neuronů nigrostriatální dráhy je spojena s motorickými příznaky Parkinsonovy choroby, tj. bradykinezí, tremorem a rigiditou.
- mezolimbické a mezokortikální dráhy vystupující z ventrální tegmentální oblasti do limbických oblastí, respektive limbické kůry, tedy oblastí spojených s poznáváním a emotivitou. Existují důkazy, že nadměrná aktivita dopaminové neurotransmise v mezolimbické dráze může být základem pozitivních příznaků schizofrenie, tj. poruchy myšlení, bludů a halucinací.
Podtypy dopaminových receptorů
Účinky dopaminu nelze všechny vysvětlit interakcí s jediným receptorem. To vedlo ke klasifikaci dopaminových receptorů na podtypy D1 a D2 na základě fyziologických nebo biochemických reakcí. Receptory D1 stimulují, zatímco receptory D2 snižují nebo nemění aktivitu adenylylcyklázy. (Adenylylcykláza je enzym, který přeměňuje adenosintrifosfát na cyklický adenosinmonofosfát, který zprostředkovává postsynaptickou odpověď na dopamin). Následoval vývoj agonistů a antagonistů selektivních pro jednotlivé podtypy, což umožnilo zkoumat jejich lokalizaci a funkci. Ačkoli se zpočátku zdálo, že klasifikace D1/D2 vysvětluje většinu účinků dopaminu, další výzkumy vyvolaly pochybnosti o její adekvátnosti.
Tuto situaci částečně vyřešilo v posledních dvou letech použití technik molekulární biologie, které vedlo k identifikaci 5 farmakologicky odlišných podtypů dopaminových receptorů, D1, D2, D3, D4, D5. Tyto podtypy patří do superrodiny receptorů (která zahrnuje adrenoceptory alfa a beta a muskarinové receptory), které jsou strukturně charakterizovány přítomností 7 membránových oblastí (transmembránových domén), které tvoří vazebné místo pro dopamin (obr. 3). Receptory D1 a D5 jsou klasifikovány jako členové podrodiny D1, protože mají 80% podobnost (homologii) aminokyselinových sekvencí v transmembránových doménách. Podobně receptory D2, D3 a D4, protože mají také značnou homologii, jsou klasifikovány jako členové podrodiny D2. Obě podrodiny se liší homologií v transmembránových doménách, což poskytuje strukturní základ pro jejich farmakologickou selektivitu.
Dopaminové receptory
Podrodina receptorůD1 – podtypy D1 a D5
Podrodina receptorůD2 – podtypy D2, D3 a D4
Ačkoli molekulární biologie usnadnila identifikaci a lokalizaci podtypů dopaminových receptorů, objasnění jejich funkcí čeká na vývoj léčiv, která selektivně aktivují nebo blokují jednotlivé podtypy. I když bylo dosaženo určitého pokroku v identifikaci selektivních léčiv, omezil se především na přehodnocení farmakologického profilu stávajících léčiv.
Podrodina receptorů D2
Lokalizace a funkce
Postsynaptické receptory D2 jsou přítomny v dopaminergních projekčních oblastech, jako je striatum, limbické oblasti (nucleus accumbens, čichové bulby), hypotalamus a hypofýza. Receptory D2 se také presynapticky nacházejí v substantia nigra pars compacta, ventrální tegmentální oblasti a striatu, kde fungují jako inhibitor uvolňování dopaminu.
Aktivace striatální podrodiny receptorů D2 u potkanů vede k behaviorálnímu syndromu známému jako stereotypie, tvořenému opakovaným čicháním a hlodáním, doprovázenému zvýšenou aktivitou zvířat. Repetitivní chování pozorované u lidí po požití amfetaminu může mít podobný neurochemický základ. Naproti tomu blokáda striatální podrodiny receptorů D2 vyvolává u potkanů výrazné zvýšení svalové rigidity a u lidí syndrom podobný Parkinsonově chorobě. U potkanů i lidí vede podání antagonisty D2 k rychlému a velkému zvýšení uvolňování prolaktinu z přední hypofýzy, protože je blokována inhibice uvolňování prolaktinu dopaminem.
Podtypy D3 a D4 jsou mnohem méně početné než podtyp D2 a mají odlišnou distribuci. Receptory D3 se nacházejí převážně v limbických oblastech, s nízkou koncentrací ve striatu, zatímco receptory D4 se nacházejí ve frontální kůře, amygdale, středním mozku a dřeni. Účinky zprostředkované těmito receptory nejsou známy, i když se předpokládá autoreceptorová (presynaptická) role.
Význam pro terapii
Účinky vyvolané agonisty a antagonisty dopaminu jsou závislé na jejich selektivitě. Selektivní léky ovlivňují převážně jeden podtyp, a proto se očekává, že budou mít méně nežádoucích účinků než neselektivní léky, které mají širší spektrum aktivity. Úvaha o podrodině D2 ilustruje potenciální terapeutický přínos vývoje selektivních léčiv.
Podrodina receptorů D2 se podílí na pozitivních příznacích schizofrenie na základě pozorování, že klinická účinnost antipsychotik souvisí s jejich afinitou k podrodině receptorů D2, nikoli D1. Protože se však receptory podrodiny D2 nacházejí jak v limbických, tak ve striatálních oblastech, jejich blokáda vede jak k žádoucímu snížení psychózy, tak k nežádoucímu výskytu nežádoucích účinků podobných parkinsonským. Blokáda receptorů D2, které inhibují uvolňování prolaktinu, vede ke zvýšení plazmatických koncentrací prolaktinu.
Nedávné klonování a identifikace receptoru D3 vzbudily zájem. Jeho lokalizace v limbických oblastech naznačuje, že může hrát roli v kognitivních a emočních funkcích, a být tak důležitým cílem pro léčbu antipsychotiky. Tuto hypotézu podporují zjištění, že antipsychotika, která byla dříve považována za selektivní pro receptory D2 (rakloprid a pimozid), stejně jako neselektivní antipsychotika (flupenthixol a chlorpromazin) a atypické léčivo klozapin, interagují s receptory D3. Pokud se na antipsychotických účincích podílí blokáda D3 receptorů, pak selektivní D3 antagonisté mohou dobře zajistit antipsychotickou farmakoterapii bez motorických a hormonálních nežádoucích účinků. Naopak by se dalo předpokládat, že použití agonistů dopaminu bez D3 aktivity u Parkinsonovy nemoci sníží výskyt nežádoucích účinků podobných psychóze.
Nejnovější objevený člen podrodiny D2, receptor D4, rovněž přitahuje zájem z podobných důvodů. Zvláštní pozornost si zaslouží výsledky postmortální studie, která prokázala šestinásobné zvýšení vazby receptoru D4 v mozku lidí s diagnózou schizofrenie ve srovnání s kontrolními osobami. Klozapin má 10krát větší afinitu k receptoru D4 než k receptoru D2, což může být základem jeho antipsychotického účinku. Absence extrapyramidových nežádoucích účinků klozapinu může souviset s tím, že ve striatu se nachází pouze nízké množství receptorů D4.
Podrodina receptorůD1
Lokalizace a funkce
Receptor D1 se strukturně liší od receptoru D2 v několika směrech (obr. 3). Rozmístění receptorů D1 odpovídá projekčním oblastem dopaminergních neuronů. Největší množství D, receptorů se tedy nachází ve striatu, nucleus accumbens a čichovém bulbu. Účinky zprostředkované receptory D1 u lidí jsou nejasné, ačkoli agonisté D1 vyvolávají u pokusných zvířat intenzivní chování typu grooming a vacuous chewing.
Podobně není známa ani funkce nedávno klonovaného receptoru D5. Je méně početný než receptor D1 a má odlišnou distribuci v mozku, v největším množství se nachází v hipokampu a hypotalamu, v menším množství ve striatu a frontální kůře.
Zajímavé je, že v experimentálních studiích jsou účinky zprostředkované receptory podrodiny D2 závislé na současné stimulaci podrodiny receptorů D1, a tak byla podrodině receptorů D1 přisuzována „umožňující“ funkce. Neurochemický základ tohoto „umožňujícího“ účinku receptoru D1 na účinky zprostředkované D2 je nejasný, ale nesouvisí se změnami aktivity adenylylcyklázy. Důsledkem této složité interakce je, že vzhledem k tomu, že extra pyramidové nežádoucí účinky mohou vyvolat jak antagonisté D1, tak D2, snahy o snížení jejich výskytu použitím antagonistů s větší aktivitou D1 byly neúspěšné. Naopak zapojení receptorů D1 do řízení motoriky může vysvětlovat, proč je agonista D2, bromokriptin, účinnější při podávání s levodopou (protože dopamin má aktivitu D1 i D2) při léčbě motorických příznaků Parkinsonovy nemoci.
Periferní dopaminové receptory
Periferní dopaminové receptory zprostředkovávají řadu účinků včetně změn krevního průtoku, rychlosti glomerulární filtrace, vylučování sodíku, uvolňování katecholaminů a inotropních účinků na srdce.
Lokalizace a funkce
i. Podrodina D1
Receptory D1 byly lokalizovány na cévách v mozkovém, koronárním, ledvinovém a mezenterickém řečišti a na slezinné tepně. Aktivace vede k vazodilataci. Byly také prokázány na různých místech v ledvinách, včetně vnitřní a vnější dřeně, glomerulů a proximálních stočených tubulů, kde jejich aktivace zvyšuje vylučování sodíku a vody. Nedávné klonovací studie potvrdily, že oba podtypy receptorů D1 a D2 exprimované v mozku jsou exprimovány také v ledvinách.
ii. Podrodina D2
Receptory D2 byly nalezeny v srdci, mezenterické tepně, ledvinách a dřeni nadledvin. Receptory D2 se nacházejí na sympatických nervových zakončeních a způsobují vazodilataci inhibicí uvolňování noradrenalinu. Byly identifikovány dvě populace D2 receptorů, z nichž jedna je považována za stejnou jako centrální D2 receptor. Messengerová RNA pro receptor D3 byla nalezena v ledvinách, ale na potvrzení podobnosti mezi centrální a periferní podrodinou D2 se čeká na výsledky dalších klonovacích studií.
Terapeutické důsledky
Dopamin hraje důležitou roli v kardiovaskulární regulaci prostřednictvím svých účinků na cévy a působení na ledviny, ačkoli jeho centrální role v kontrole krevního tlaku zůstává nevyřešena. Zvláště zajímavé jsou důkazy, že dopamin působí jako intrarenální natriuretický hormon a že intrarenální tvorba dopaminu je u esenciální hypertenze defektní. To vedlo k hledání léků, které selektivně stimulují periferní D1 receptory k léčbě hypertenze a městnavého srdečního selhání. Ačkoli se tento cíl zatím nepodařilo naplnit, použití agonistů D1, jako je fenoldopam, přineslo další poznatky o úloze dopaminu na periferii a připravilo půdu pro budoucí vývoj léků.
Závěr
Uplynulé desetiletí přineslo množství nových informací o působení dopaminu v mozku a na periferii a stanovilo jeho úlohu u tak rozmanitých patologií, jako je schizofrenie, Parkinsonova choroba a esenciální hypertenze. V poslední době se díky použití technik molekulární biologie podařilo odhalit existenci nejméně pěti podtypů dopaminových receptorů, které usnadňují pochopení rozmanitosti účinků dopaminu. Nyní je připravena půda pro vývoj léků selektivních pro jednotlivé podtypy receptorů, které lze použít k objasnění funkce podtypu receptoru a k léčbě poruch funkce dopaminu.
DALŠÍ ČTENÍ
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Komentář v: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. Dopaminová hypotéza posilujících vlastností kokainu. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.