Kariéra v Evropě
Fermi se v roce 1924 vrátil domů do Itálie, kde začal přednášet matematickou fyziku na univerzitě ve Florencii. Jeho raný výzkum se týkal obecné teorie relativity, statistické mechaniky a kvantové mechaniky. Příklady degenerace plynu (výskyt neočekávaných jevů) byly známy a některé případy byly vysvětleny pomocí Boseho-Einsteinovy statistiky, která popisuje chování subatomárních částic známých jako bosony. V letech 1926-1927 Fermi a anglický fyzik P. A. M. Dirac nezávisle na sobě vyvinuli novou statistiku, nyní známou jako Fermiho-Diracova statistika, která se zabývá subatomárními částicemi, jež se řídí Pauliho vylučovacím principem; tyto částice, mezi něž patří elektrony, protony, neutrony (dosud neobjevené) a další částice s polovičním spinem, se nyní nazývají fermiony. Jednalo se o mimořádně významný příspěvek k atomové a jaderné fyzice, zejména v tomto období, kdy se začala uplatňovat kvantová mechanika.
Tato zásadní práce přinesla Fermimu v roce 1926 pozvání stát se řádným profesorem na Římské univerzitě. Krátce poté, co Fermi v roce 1927 nastoupil na své nové místo, se k Fermimu v Římě připojil Franco Rasetti, přítel z Pisy a další vynikající experimentátor, a začali kolem sebe shromažďovat skupinu nadaných studentů. Patřili k nim Emilio Segrè, Ettore Majorana, Edoardo Amaldi a Bruno Pontecorvo, kteří všichni udělali vynikající kariéru. Fermi, charismatická, energická a zdánlivě neomylná osobnost, byl jednoznačně vůdčí osobností – natolik, že ho kolegové nazývali „papežem“.
V roce 1929 Fermiho jako prvního italského profesora teoretické fyziky a vycházející hvězdu evropské vědy jmenoval italský premiér Benito Mussolini členem své nové Accademia d’Italia, což byla pozice, která zahrnovala značný plat (mnohem vyšší než u běžných univerzitních pozic), uniformu a titul („excelence“).
Na konci 20. let 20. století řešila kvantová mechanika jeden problém v atomové fyzice za druhým. Fermi však dříve než většina ostatních rozpoznal, že se tento obor začíná vyčerpávat, a záměrně se přeorientoval na primitivněji rozvinutý obor jaderné fyziky. Radioaktivita byla v té době již téměř dvě desetiletí uznávána jako jaderný jev, ale hádanek bylo stále dost. Zdálo se, že při rozpadu beta neboli vypuzení záporného elektronu z jádra se energie a hybnost nezachovávají. Fermi využil neutrina, téměř nezjistitelné částice, kterou o několik let dříve postuloval rakouský fyzik Wolfgang Pauli, a vytvořil teorii rozpadu beta, v níž byla obnovena rovnováha. To vedlo k poznání, že rozpad beta je projevem slabé síly, jedné ze čtyř známých univerzálních sil (dalšími jsou gravitace, elektromagnetismus a silná síla).
V roce 1933 objevil francouzský manželský tým Frédéric a Irène Joliot-Curieovi umělou radioaktivitu způsobenou částicemi alfa (jádry helia). Fermi rychle usoudil, že neutrální neutron, který o rok dříve objevil anglický fyzik James Chadwick, by byl ještě lepším projektilem, jímž by bylo možné bombardovat nabitá jádra za účelem zahájení takových reakcí. Fermi se svými kolegy podrobil bombardování neutrony více než 60 prvků, přičemž k detekci emisí použil Geigerův-Müllerův čítač a k určení nově vzniklých radioaktivních izotopů provedl chemické analýzy. Náhodou přitom zjistili, že neutrony, jejichž rychlost byla zpomalena, jsou často účinnější. Při testování uranu pozorovali několik aktivit, ale nedokázali interpretovat, k čemu dochází. Někteří vědci se domnívali, že vyrobili transurany, tedy prvky s atomovým číslem 92 vyšší než uran. Tato otázka byla vyřešena až v roce 1938, kdy němečtí chemici Otto Hahn a Fritz Strassmann experimentálně a rakouští fyzici Lise Meitnerová a Otto Frisch teoreticky vyjasnili nejasnosti tím, že odhalili, že uran se rozštěpil a několik zjištěných radioaktivit pochází ze štěpných fragmentů.
Fermi se o politiku zajímal jen málo, přesto mu fašistická politika v jeho vlasti byla stále více nepříjemná. Když Itálie přijala antisemitskou politiku svého spojence, nacistického Německa, nastala krize, neboť Fermiho manželka Laura byla Židovka. Udělení Nobelovy ceny za fyziku v roce 1938 náhodou poskytlo rodině záminku k cestě do zahraničí a peníze z ceny jim pomohly usadit se ve Spojených státech.