Tvorba hemoglobinu
Vývojové změny v produkci různých hemoglobinů jsou zaznamenány na obrázku 116-7. Před začátkem tvorby dalších řetězců mohou nepárové globinové řetězce tvořit tetramery, což vede k přítomnosti ε4.120 Téměř okamžitě poté začíná tvorba α-řetězců a ζ-řetězců a vznikají hemoglobiny Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) a Portland I (ζ2-γ2).121 V 5. až 6. týdnu těhotenství tvoří hemoglobiny Gower 1 42 % a Gower 2 24 % celkového hemoglobinu, zbytek tvoří fetální hemoglobin (α2-γ2). Ve 14. až 16. týdnu tvoří hemoglobin F 50 % celkového hemoglobinu a ve 20. týdnu tvoří více než 90 % hemoglobinu.122,123 Od 6. až 8. týdne těhotenství se vyskytuje malé množství hemoglobinu A (α2-β2). Zvýšení produkce β-řetězce, ke kterému dochází mezi 12. a 20. týdnem těhotenství, vysvětluje náhlý nárůst množství hemoglobinu A, který se vyskytuje na konci prvního trimestru těhotenství. Tetramery řetězců γ (γ4 neboli hemoglobin Barts) a β (β4 neboli hemoglobin H) lze nalézt u stavů, kdy je syntéza řetězců α narušena nebo chybí, jako jsou například syndromy α-talasemie.
Fetální hemoglobin lze snadno imunologicky a biochemicky odlišit od hemoglobinu dospělých. Nejvýznamnější fyziologickou vlastností fetálního hemoglobinu je snížená interakce s 2,3-difosfoglycerátem (2,3-DPG). 2,3-DPG se váže na deoxyhemoglobin v dutině mezi řetězci β a stabilizuje deoxy formu hemoglobinu, což vede ke snížené afinitě hemoglobinu ke kyslíku. 2,3-DPG se méně účinně váže na řetězce γ-globinu kvůli odlišné sekvenci aminokyselin v řetězci nonα. V důsledku toho 2,3-DPG nesnižuje afinitu ke kyslíku u hemoglobinu F tolik jako u hemoglobinu A.
Mezi fetálním a dospělým hemoglobinem existují i další rozdíly ve fyzikálních vlastnostech. Hemoglobin F je rozpustnější v silných fosfátových pufrech než hemoglobin A.101 Hemoglobin F se snáze oxiduje na methemoglobin než hemoglobin A a v důsledku rozdílů ve vazbě na 2,3-DPG má podstatně větší afinitu ke kyslíku než hemoglobin dospělých. Fetální hemoglobin je odolný vůči vylučování kyselinou, což umožňuje odlišení buněk obsahujících fetální hemoglobin od buněk obsahujících hemoglobin A.101
Celkové řetězce γ v krvi plodu a novorozence tvoří 70 % až 80 % řetězců Gγ . Tento podíl klesá na přibližně 40 % do 5 měsíců věku. Tento jedinečný rozdíl v produkci řetězců Gγ zjištěný u plodu pomáhá odlišit fetální krvetvorbu od krvetvorby v pozdějším věku. Při stresu se starší dítě a dospělý člověk vrací k této intrauterinní formě struktury fetálního hemoglobinu. K tomu často dochází u leukemických stavů u dětí i dospělých a také u jiných stavů.124,125 Zpoždění v přechodu hemoglobinu F na hemoglobin A bylo zaznamenáno v podmínkách hypoxie matky,126 u dětí malých na svůj gestační věk127 a u dětí diabetických matek.128,129 Zvýšená hladina fetálního hemoglobinu může mít u některých chorobných stavů protektivní účinky a mnoho výzkumů bylo věnováno identifikaci přechodu fetálního hemoglobinu na hemoglobin dospělých s cílem „zapnout“ expresi genu pro γ-globin a zvýšit produkci fetálního hemoglobinu.130 Mezi regulátory, které se podílejí na produkci hemoglobinu F, patří B-buněčný lymfom/leukemie 11A, protein protoonkogenu myeloblastózy a faktor 1 podobný Krüppelovi. Kromě toho hrají v genové regulaci roli mikroRNA 15a a 16-1.
Postupný pokles produkce fetálního hemoglobinu a mezibuněčné distribuce fetálních a dospělých hemoglobinů byl během prvních měsíců života intenzivně zkoumán. Bezprostředně po narození dochází ke krátkému vzestupu koncentrace hemoglobinu F, po kterém následuje trvalý pokles (obrázek 116-8). Studie mezibuněčné distribuce hemoglobinu F pomocí relativně necitlivé techniky kyselé eluce ukázaly, že během prvních měsíců života je distribuce hemoglobinu F poměrně heterogenní. Ve třech měsících se distribuce hemoglobinu F stává bimodální, s populacemi buněk, které obsahují kyselinovzdorný hemoglobin F, a populacemi dospělých „duchů“. Tato pozorování naznačují, že fetální buňky obsahující hemoglobin jsou v časném postnatálním období nahrazeny populací buněk obsahujících hemoglobin dospělých.
K zásadním změnám dochází v rychlosti tvorby červených krvinek bezprostředně před narozením a během prvních několika měsíců po narození. V přepočtu na tělesnou hmotnost je produkce červených krvinek v posledních měsících těhotenství výrazně vyšší než v dospělosti. Bezprostředně po narození je erytropoéza výrazně snížena, pravděpodobně jako adaptace na extrauterinní prostředí, a produkce červených krvinek probíhá na nízké úrovni po několik prvních týdnů života. Ze studií syntézy globinových řetězců vyplývá, že v období snížené novorozenecké erytropoézy dochází k trvalému a lineárnímu poklesu syntézy γ řetězců. Nově syntetizované červené krvinky, které se objeví v oběhu po obnovení erytropoézy, obsahují převážně hemoglobin dospělých. Tato pozorování mohou vysvětlit krátké plató v podílu fetálního hemoglobinu (ale ne absolutní hladiny) po narození a výskyt buněk obsahujících převážně dospělý hemoglobin během druhého a třetího měsíce života. Tato zjištění spolu s výsledky analýz mezibuněčné distribuce fetálního a dospělého hemoglobinu citlivými imunologickými metodami naznačují, i když neprokazují, že k přechodu od fetální k dospělé produkci hemoglobinu dochází ve stejné populaci erytrocytů. Tento závěr je také v souladu se vzorci produkce fetálních a β-řetězců v koloniích červených krvinek vypěstovaných z novorozenecké krve.131
Studie ukazují, že typ globinových řetězců produkovaných v různých fázích vývoje úzce nesouvisí s místem erytropoézy. Zdá se, že řetězce ζ a ε jsou syntetizovány jak v primitivních, tak v definitivních buněčných liniích. K přechodu z produkce γ řetězce na β řetězec navíc dochází synchronně v játrech a kostní dřeni v pozdějších fázích vývoje plodu. Přechod od syntézy řetězce γ k syntéze řetězce β nejvíce souvisí s postkoncepčním věkem, nikoliv s chronologickým věkem.124 Nedonošené děti tedy nadále syntetizují relativně velké množství řetězců γ (a fetálního hemoglobinu) až do 40. týdne těhotenství.