Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE)

Všeobecná farmakologie

Inhibitory ACE způsobují vazodilataci inhibicí tvorby angiotenzinu II. Tento vazokonstriktor vzniká proteolytickým působením reninu (uvolňovaného ledvinami), který působí na cirkulující angiotenzinogen za vzniku angiotenzinu I. Angiotenzin I je pak přeměněn na angiotenzin II pomocí angiotenzin konvertujícího enzymu.

ACE také odbourává bradykinin (vazodilatační látka). Proto inhibitory ACE blokováním odbourávání bradykininu zvyšují hladinu bradykininu, což může přispívat k vazodilatačnímu účinku inhibitorů ACE. Předpokládá se, že zvýšení bradykininu je také zodpovědné za nepříjemný vedlejší účinek inhibitorů ACE, a to suchý kašel.

Angiotenzin II zužuje tepny a žíly vazbou na AT1 receptory umístěné na hladké svalovině, které jsou spojeny s Gq-proteinem a cestou přenosu signálu IP3. Angiotenzin II také usnadňuje uvolňování noradrenalinu ze sympatických adrenergních nervů a inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu těmito nervy. Tento účinek angiotenzinu II zvyšuje sympatickou aktivitu na srdce a cévy.

InhibitoryACE mají následující účinky:

• Rozšiřují tepny a žíly blokováním tvorby angiotenzinu II a inhibicí metabolismu bradykininu. Tato vazodilatace snižuje arteriální tlak, preload a afterload srdce.
• Snižují sympatickou adrenergní aktivitu tím, že blokují facilitační účinky angiotenzinu II na sympatické nervové uvolňování a zpětné vychytávání noradrenalinu.
• Podporuje renální vylučování sodíku a vody (natriuretické a diuretické účinky) blokováním účinků angiotenzinu II v ledvinách a blokováním stimulace sekrece aldosteronu angiotenzinem II. Tím se snižuje objem krve, žilní tlak a arteriální tlak.
• Inhibuje srdeční a cévní remodelaci spojenou s chronickou hypertenzí, srdečním selháním a infarktem myokardu.

Zvýšená hladina reninu v plazmě není pro působení inhibitorů ACE nutná, ačkoli inhibitory ACE jsou účinnější, pokud je hladina cirkulujícího reninu zvýšená. Víme, že renin-angiotenzinový systém se nachází v mnoha tkáních, včetně srdce, mozku, cév a ledvin. Inhibitory ACE proto mohou kromě blokování přeměny angiotenzinu v cirkulující plazmě působit i na těchto místech.

Terapeutické použití

Hypertenze

InhibitoryACE jsou považovány za „léčbu první volby“ při léčbě hypertenze 1. stupně. Mohou být také použity u hypertenze způsobené stenózou renální tepny, která způsobuje renin-dependentní hypertenzi díky zvýšenému uvolňování reninu ledvinami. Snížení tvorby angiotenzinu II vede k arteriální a žilní dilataci, což snižuje arteriální a žilní tlaky. Snížením účinku angiotenzinu II na ledviny způsobují inhibitory ACE natriurézu a diurézu, což snižuje objem krve a srdeční výdej, a tím snižuje arteriální tlak.

Afroameričané nereagují na monoterapii inhibitory ACE nebo blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) tak dobře jako jiné rasy; rozdíly v účinnosti snižování krevního tlaku se však eliminují při adekvátním dávkování diuretik. Podle současných doporučení jsou proto inhibitory ACE a ARB vhodné pro použití u Afroameričanů, ale ne jako monoterapie. K dosažení cílového snížení krevního tlaku by mělo být s inhibitorem ACE nebo ARB použito diuretikum nebo blokátor kalciových kanálů.

Srdeční selhání

Inhibitory ACE se ukázaly jako velmi účinné při léčbě srdečního selhání způsobeného systolickou dysfunkcí (např. dilatační kardiomyopatie). Příznivé účinky inhibice ACE u srdečního selhání zahrnují:

• Snížení afterloadu, což zvyšuje zdvihový objem komor a zlepšuje ejekční frakci.
• Snížení preloadu, což snižuje plicní a systémovou kongesci a edém.
• Snížení aktivace sympatiku, která je u srdečního selhání prokazatelně škodlivá.
• Zlepšení poměru nabídky a poptávky po kyslíku především snížením poptávky prostřednictvím snížení afterloadu a preloadu.
• Zabraňuje angiotenzinu II spouštět škodlivou srdeční remodelaci.

Nakonec se ukázalo, že inhibitory ACE jsou účinné u pacientů po infarktu myokardu, protože pomáhají snižovat škodlivou remodelaci, ke které dochází po infarktu.

Inhibitory ACE se často používají společně s diuretiky při léčbě hypertenze a srdečního selhání.

Konkrétní léky

První inhibitor ACE uvedený na trh, kaptopril, se dodnes široce používá. Ačkoli se novější inhibitory ACE liší od kaptoprilu z hlediska farmakokinetiky a metabolismu, všechny inhibitory ACE mají podobné celkové účinky na blokování tvorby angiotenzinu II. Mezi inhibitory ACE patří následující specifické léky: (Přejděte na www.rxlist.com pro informace o konkrétních lécích)

• benazepril
• kaptopril
• enalapril
• fosinopril
• lisinopril
• moexipril
• chinapril
• ramipril

Všimněte si, že každý z výše uvedených inhibitorů ACE končí na „pril.“

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Inhibitory ACE mají jako skupina léčiv relativně nízký výskyt nežádoucích účinků a jsou dobře snášeny. Častým, nepříjemným nežádoucím účinkem inhibitorů ACE je suchý kašel, který se objevuje asi u 10 % pacientů. Zdá se, že souvisí se zvýšením bradykininu. Problémem může být také hypotenze, zejména u pacientů se srdečním selháním. Mezi nežádoucí účinky inhibice ACE patří také angioedém (život ohrožující otok a obstrukce dýchacích cest; 0,1-0,2 % pacientů) a hyperkalémie (vzniká v důsledku snížené tvorby aldosteronu). Výskyt angioedému je 2 až 4krát vyšší u Afroameričanů ve srovnání s bělochy. Inhibitory ACE jsou kontraindikovány v těhotenství.

U pacientů s oboustrannou stenózou renální tepny může při podávání inhibitorů ACE dojít k selhání ledvin. Důvodem je, že zvýšený cirkulující a intrarenální angiotenzin II v tomto stavu zužuje eferentní arteriolu více než aferentní arteriolu v ledvině, což pomáhá udržovat glomerulární kapilární tlak a filtraci. Odstranění této konstrikce zablokováním cirkulujícího a intrarenálního angiotenzinu II může způsobit náhlý pokles glomerulární filtrace. U jednostranné stenózy renální tepny to obecně nepředstavuje problém, protože nepostižená ledvina obvykle dokáže po inhibici ACE udržet dostatečnou filtraci; u oboustranné stenózy renální tepny je však obzvláště důležité zajistit, aby nebyla ohrožena funkce ledvin.

Revize 17. 11. 2017