Jsou dvojčata růstově omezená?

Rozdíly v růstové trajektorii normálního jednočetného těhotenství a těhotenství s dvojčaty.

Při zjišťování, zda jsou dvojčata skutečně růstově omezená ve srovnání se svými jednočetnými protějšky, je důležité prozkoumat, co je již známo o jejich růstu a vývojové trajektorii in utero, a porovnat ji s trajektorií normálního a IUGR jednočetných plodů.

Jaká je růstová a vývojová trajektorie dvojčat ve srovnání s růstově omezenými jednočetnými plody?

IUGR u jednočetných těhotenství se nejčastěji zjišťuje ve druhé polovině těhotenství. Četná experimentální paradigmata napodobují tuto skutečnost tím, že zhoršují funkci placenty, a tím i dodávku živin plodu v pozdní fázi těhotenství, což vede k fenotypu podobnému tomu, který je pozorován u lidské IUGR, s omezením růstu, polycytémií, hypoglykémií a hypoxémií (2). Příklady zahrnují tepelný stres matky, podvýživu matky, podvázání děložní tepny, pokusy s vyřazením specifických genů placenty, experimentální omezení růstu placenty a embolizaci placenty u různých druhů (15,16). Ve většině těchto experimentálních paradigmat se inzult aplikuje v polovině až na konci gestace, takže růstová trajektorie těchto plodů se liší od normálně rostoucích jedináčků až na konci gestace. To potvrzují i údaje z placentárně specifického knockoutu igf2 u myší, u nichž je růstový potenciál placenty omezen ještě před početím (17). V tomto modelu je kapacita placentárního přenosu schopna pokrýt nutriční požadavky vyvíjejícího se plodu až do třetího trimestru těhotenství, poté se růstová trajektorie ve srovnání s normálně rostlými singletony zpomaluje (17). U myšího igf2 P0 knockoutu skutečně dochází k up-regulaci placentárního přenosu živin, který zpočátku udržuje růst plodu před nástupem růstového selhání (18).

Růstová trajektorie plodu dvojčat se liší od růstové trajektorie jednovaječných dvojčat mnohem dříve v graviditě, než se dříve předpokládalo (u člověka kolem 8. týdne) (19-21), a pomalejší růst plodu přetrvává i v pozdní graviditě u člověka (20) i ovce (21,22). Původně se předpokládalo, že tento snížený intrauterinní růst je způsoben omezeními danými velikostí dělohy a omezenou schopností placenty podporovat nutriční požadavky obou plodů v pozdní březosti (23). Od té doby se však ukázalo, že vysoká poddajnost děložní stěny znamená, že fyzické omezení pravděpodobně nepřispívá k omezení růstu plodu (24). Stejně tak se zdá, že omezení zásobování placenty nevysvětluje tuto časnou odchylku v růstu, protože růstové trajektorie jednovaječných a dvojčat se liší mnohem dříve než v době, kdy by dodávka živin mohla být limitujícím faktorem.

Tato zjištění vedla ke vzniku paradigmatu, že události v časné graviditě, možná již v době početí, hrají rozhodující roli při určování intrauterinních růstových trajektorií a velikosti při narození u dvojčat. Příčina sníženého růstu u dvojčat tak může mít jiný původ než u jedináčků s omezeným růstem, což může mít důsledky pro dlouhodobé účinky. Výhradu k tomu představují nedávné důkazy prokazující, že u jednočetných těhotenství je pozorovaná velikost plodu v prvním trimestru, která je menší, než se očekávalo, spojena se zvýšeným rizikem SGA a předčasného porodu (25), a také povědomí o tom, že mnoho placentárních vaskulopatií, včetně preeklampsie, má svůj původ v časném těhotenství.

Důkazy pro význam časného gestačního prostředí pro intrauterinní růst u dvojčat: Studie redukce plodu.

První důkazy o tom, že růstové trajektorie dvojčat a jednočetných těhotenství byly stanoveny v časné graviditě, pocházejí ze studií jednostranné fetektomie, které provedli Vatnick a spol (26). Tyto studie ukázaly, že hmotnost placenty i tělesná hmotnost plodu v pozdní graviditě u dvojčat redukovaných na jednočetná v 50. d gravidity (termín = ∼150 d gravidity) byly na střední úrovni mezi hmotnostmi u přirozeně počatých jednočetných a dvojčetných březích ovcí (26). Naše vlastní studie navíc prokázaly, že po redukci plodu ještě dříve v ovčí březosti jsou míry lineárního růstu a délky březosti po redukci plodu sníženy ve srovnání s mírami u jednočetných dvojčat (Hancock a Bloomfield, nepublikované údaje).

Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky pozorování operací selektivní redukce plodu a spontánní redukce plodu (tj.tj. potrat jednoho nebo více plodů bez chirurgického zásahu) u lidí, které obě naznačují, že pokud je dvojčetné těhotenství redukováno na jednočetné těhotenství v časné graviditě, GA při porodu a porodní hmotnost u redukovaných jednočetných těhotenství jsou stále výrazně nižší než u normálně rostlých jednočetných těhotenství (27-31). Je zřejmé, že chirurgická redukce plodu u lidí není náhodný proces, a pokud to poloha plodu umožňuje, dochází k selekci nejmenšího plodu pro fetocidu, což by mělo tendenci zvýhodňovat větší velikost zbývajícího plodu, a samotný zákrok může ovlivnit růst zbývajícího dvojčete. Stejně tak je pravděpodobnější, že ke spontánní redukci plodu dojde u těhotenství, u nichž je přítomna nějaká základní patologie nebo komplikace, která může ovlivnit růst zbývajícího plodu (plodů). Nicméně tato klinická pozorování jsou podobná výsledkům studií na zvířatech, které zahrnovaly příslušné falešné kontroly, a skutečnost, že redukce plodu v časné graviditě zcela neobnoví růst plodu ani u pokusných zvířat, ani u lidí, poskytuje důkaz, že růstová trajektorie jednočetných plodů a plodů dvojčat není zcela způsobena snížením dostupnosti živin v pozdní graviditě, ale je také ovlivněna faktory přítomnými v nitroděložním prostředí v prvních týdnech gravidity, a to dlouho předtím, než by se očekávalo, že přísun živin bude pro růst plodu limitující (32).

Jaká je vývojová trajektorie dvojčat ve srovnání s jedináčky s omezením růstu?

U jedináčků je IUGR spojena se změněným vývojem několika klíčových regulačních systémů, včetně osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) a glukóza- inzulín, a tyto změny hrají ústřední roli při určování zvýšeného rizika metabolických a kardiovaskulárních onemocnění u těchto dětí v pozdějším věku (2). Dvojčetné početí má také za následek změněné načasování vývoje těchto os ve srovnání s jednočetným těhotenstvím, i když ne nutně stejným způsobem jako IUGR u jednočetných dětí.

U jednočetných dětí s IUGR byly hlášeny zvýšené koncentrace kortizolu ve srovnání s jejich normálně rostlými protějšky, a to jak u lidí, tak u velkých zvířecích modelů. Koncentrace kortizolu jsou zvýšené u plodů ovcí s omezeným růstem ve srovnání s normálně rostlými kontrolami (33,34) a studie kordocentézy rovněž zaznamenaly vyšší plazmatické koncentrace kortizolu u lidských plodů s IUGR v 18.-38. týdnu těhotenství (35). Zdá se, že povaha adaptace osy HPA u dvojčat je zcela odlišná od adaptace pozorované u jedináčků s omezením růstu. U fetálních dvojčat jsou bazální koncentrace kortizolu a ACTH nižší než u jedináčků (36,37) a tyto rozdíly přetrvávají i v reakci na akutní stres (38). Kromě toho exogenní výzva ACTH vyvolává u dvojčat ve srovnání s jedináčky otupenou reakci plodu na kortizol (37), zatímco reakce nadledvin na výzvu ACTH u jedináčků s IUGR je ve srovnání s normálně rostlými jedináčky zvýšená (34).

Rozdíly jsou patrné také ve vývoji osy glukóza-insulin u dvojčat ovcí ve srovnání s jedináčky s IUGR. U dvojčat je vývoj pankreatu v pozdní březosti ve srovnání s jednočetnými jehňaty pokročilý, o čemž svědčí jejich lepší reakce na glukózovou výzvu in utero (37), a mezi postpubertálními dvojčaty a jednočetnými jehňaty nejsou rozdíly v glukózové toleranci (39). IUGR u jednočetných jehňat je však spojena se sníženou hmotností β-buněk a nedostatky v sekreci inzulinu stimulované glukózou před porodem i po něm (40). IUGR jehňata vykazují zvýšenou citlivost celého těla na inzulín při metabolismu glukózy a dohánění růstu v časném postnatálním období ve srovnání s normálně rostlými jednočetnými jehňaty (41) a množství inzulínových receptorů v kosterním svalstvu je zvýšeno jak před narozením, tak po něm (42). Tato časná fáze zvýšené citlivosti na inzulín předchází rozvoji zhoršené dispozice k inzulínu v bazálním i náročném stavu u dospělých mužů s IUGR (43).

Perikoncepční původ fetální růstové restrikce u jedináčků a dvojčat:

Výše uvedené údaje naznačují, že fyziologie normálně rostoucích dvojčat v pozdní graviditě se liší od fyziologie plodu s IUGR. To možná není překvapivé, uvážíme-li, že růstová restrikce u dvojčat se zdá být nastavena spíše na počátku těhotenství, než že by byla důsledkem environmentálních stresorů, které se objevují mnohem později v těhotenství a zasahují do stávající růstové trajektorie. Existují také důkazy ze studií na zvířatech, že růstová a vývojová trajektorie, která je nastavena v perikoncepčním období, může změnit následné výsledky růstu a vývoje. Zdá se, že nadledviny plodu jsou obzvláště citlivé na poruchy v perikoncepčním období. MacLaughlin et al. (44) ukázali, že perikoncepční podvýživa u březích ovcí vede ke změně vztahů mezi růstem nadledvin a expresí steroidogenních enzymů v 55-56 d březosti. Zdá se tedy, že nutriční/endokrinní signály pro vyvíjející se embryo mohou mít trvalý vliv na vývoj klíčových fyziologických systémů. Vliv environmentálních inzultů na vývoj HPA má pravděpodobně zvláštní význam v kontextu dlouhodobých pozorování, že nadledviny jsou vysoce aktivní během rané gestace, poté procházejí obdobím klidu až do předporodní aktivace, která je považována za důležitou pro určení načasování porodu (45,46).

Tato schopnost prostředí, které embryo zažívá v době kolem početí, ovlivňovat vývojové trajektorie vyvolává otázku, zda existují specifické signály nebo kombinace signálů, které vnímají prostředí raného embrya a určují vývojovou trajektorii plodu. Zdá se, že takové signály působí po perikoncepční podvýživě a vedou ke změně růstu a vývoje zjistitelné měsíce po skončení období nutriční restrikce (36). Podobné signály mohou být přítomny u dvojčat, ale ne u jednočetných těhotenství, v době početí, čímž se plod dvojčat dostává na odlišnou trajektorii růstu a vývoje. Na podporu tohoto tvrzení bylo prokázáno, že dvojčata a jednočetné plody vykazují v perikoncepčním období rozdílné reakce na podvýživu matky (47). Povahu těchto signálů je třeba teprve zjistit, což zůstává důležitou cestou pro budoucí výzkum.

Jednou z možností je epigenetická modifikace embryonálního/fetálního genomu (48). V řadě studií bylo prokázáno, že perikoncepční podvýživa vede ke změně metylace promotorové oblasti igf2/h19 ve fetálních nadledvinách (49), játrech (50) a hypotalamu (51), což naznačuje, že časné embryonální prostředí ovlivňuje pozdější epigenetický stav v řadě fetálních tkání. Na potenciální roli epigenetických modifikací u dvojčat při vysvětlování rozdílného intrauterinního růstu a vývojových profilů dvojčat a jednočetných plodů upozornila nedávná studie (Stevens, Challis, Bloomfield a White, nepublikované údaje), která prokázala změněnou metylaci a acetylaci histonů v arkuátním jádru hypotalamu u dvojčat ve srovnání s jednočetnými plody. To naznačuje, že podobné epigenetické změny mohou být přítomny i ve tkáních, které hrají důležitou roli v růstu plodu. Epigenetické modifikace v promotoru igf2/h19 jsou spojeny se změněným růstem plodu (52); zda změněná metylace nebo acetylace histonů v tomto nebo jiných lokusech přispívá ke změněnému profilu gestačního růstu u plodů dvojčat, však zatím není známo a představuje důležitou otázku pro budoucí výzkum.