Modafinil v léčbě bipolární deprese

Modafinil je nová sloučenina, která byla nejprve schválena jako látka podporující bdělost při narkolepsii a později byla shledána bezpečnou a účinnou v několika kontrolovaných studiích poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Biochemický mechanismus modafinilu se liší od obvyklé farmakologické léčby ADHD, jako je amfetamin, který uvolňuje dopamin. Ačkoli neexistují studie, které by prokázaly, že modafinil je lepší než amfetamin nebo methylfenidát u ADHD nebo narkolepsie, zdá se, že modafinil má ve studiích na zvířatech a lidech nízký potenciál zneužívání, a je tedy výhodnější jak pro jednotlivé lékaře, tak pro systém poskytování zdravotní péče. Další využití modafinilu na základě jeho stimulačních vlastností bylo zkoumáno u několika dalších diagnóz.

Bipolární deprese je vysoce prioritní oblastí výzkumu, protože údaje ukazují, že pacienti s bipolární poruchou tráví velkou část svého života v klinicky významných depresích a že současná léčba je pro zvládání těchto bipolárních depresí nedostatečná. Nedávná studie Sachse et al. (1) v rámci programu STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) zjistila, že léčba sertralinem nebo bupropionem jako přídavek ke stabilizátoru nálady nemá v léčbě bipolární deprese žádný přínos. V tomto čísle časopisu nyní Frye et al. informují o multicentrické studii modafinilu u bipolární deprese. Do studie bylo náhodně zařazeno 85 pacientů s bipolární poruchou a klinicky významnou depresí navzdory probíhající léčbě stabilizátory nálady. Čtyřicet čtyři procent pacientů, kteří byli určeni k přídavku modafinilu, odpovědělo během 6 týdnů studie a pouze 23 % pacientů, kteří dostávali přídavek placeba, což je významný rozdíl.

Předchozí studie neshledaly modafinil účinným u unipolární deprese (2) . Je lákavé se domnívat, že to může odrážet vyšší výskyt psychomotorické retardace u bipolární deprese, která je proto na modafinil citlivější. Ve studii Frye a spolupracovníků se však měření únavy a ospalosti po léčbě modafinilem a placebem nelišila.

Manické přepínání nebylo u modafinilu častější než u placeba. Průměrná denní dávka modafinilu však byla pouze 174 mg (maximální 200 mg) a studie u narkolepsie a ADHD někdy používaly mnohem vyšší dávky. Ze studie Frye et al. byli vyloučeni pacienti, kteří v minulosti trpěli mánií vyvolanou stimulancii. Riziko mánie při klinickém použití modafinilu u bipolární deprese by mělo být vyhodnoceno na základě pacientovy anamnézy, zejména pokud je nutná titrace dávky nad 200 mg.

Více než polovina pacientů ve studii užívala také antidepresiva. Zatímco studie Sachsové a spol. naznačila, že některá antidepresiva bipolární depresi pomáhají jen málo (1) , jiná antidepresiva, která nebyla zahrnuta do studie Sachsové a spol. se ukázala jako účinná u bipolární deprese, zejména antidepresiva s větší účinností inhibice vychytávání noradrenalinu (3) . Terapeutické účinky antidepresiv u bipolární deprese se vyvíjejí v průběhu času a v článku Frye et al. není jasné, kolik pacientů užívajících antidepresiva užívalo tyto léky delší dobu, nebo zda je začali užívat až 2 týdny před studií.

Míra odpovědi pacientů v této studii na modafinil byla 44 %, což, jak autoři zdůrazňují, je podobné míře odpovědi v několika předchozích studiích antidepresivní léčby bipolární deprese (4) . Více než polovina pacientů Frye et al. již užívala antidepresiva a stabilizátor nálady. Míra odpovědi přibližně 23 % se nelišila u těch, kteří dostávali antidepresiva plus placebo, a u těch, kteří dostávali pouze placebo. To by mohlo naznačovat, že tato skupina pacientů představovala selhání antidepresiv, ale míra odpovědi je podobná míře odpovědi přibližně 23 % ve studii Sachse et al. (1) u pacientů s bipolární depresí léčených placebem nebo bupropionem či paroxetinem. Je zřejmé, že mezi skupinami pacientů splňujícími kritéria pro diagnózu bipolární deprese existuje mnoho rozdílů.

Předkládaná studie byla dvojitě zaslepená, ale všichni účastníci, lékaři i pacienti, věděli, že se jedná o studii nového léku se stimulačními účinky. Je pravděpodobné, že vhodní pacienti odeslaní do této studie měli sami a jejich lékaři pocit, že potřebují látku podobnou stimulantu, možná kvůli únavě, apatii nebo psychomotorické retardaci. U pacientů s výraznou agitovaností nebo nespavostí by bylo méně pravděpodobné, že budou odesláni do studie, kde by mohli dostat stimulant, nebo že s účastí ve studii budou souhlasit. To by mohlo být částečně příčinou pozitivních výsledků.

Často se stává, že malé studie nových sloučenin iniciované výzkumníky zjistí pozitivní výsledky, ale větší studie je nepotvrdí. Je poměrně standardní komentovat po malé pozitivní studii, že by měla být potvrzena v mnohem větší studii. Nemusí to být univerzální pravidlo, protože ve větší studii mohou zkoušející ztratit motivaci vybrat vhodnou podskupinu, která by mohla reagovat na testovanou sloučeninu. Je biologicky pravděpodobné, že by modafinil mohl být užitečný v některých případech bipolární deprese, a současné výsledky u 85 pacientů tuto možnost podporují. Studie zahrnující možná 300 pacientů by mohla zatížit náborové kapacity zúčastněných center a vést je k menší diskriminaci při výběru pacientů. Tato strategie by nemusela vést k definitivním dalším poznatkům o užitečnosti modafinilu pro některé pacienty s bipolární depresí.

Znamená tato studie, že modafinil je léčbou volby pro všechny pacienty s bipolární depresí? Měli bychom se vyvarovat předpokladu, že statistický přínos jedné léčby bipolární deprese jako diagnostické jednotky je relevantní pro každého pacienta s tímto heterogenním onemocněním. Všichni pacienti v této studii užívali stabilizátory nálady. Nasazení stabilizátoru nálady by bylo první volbou pro každého pacienta, který není takto léčen. Mnoho pacientů Frye et al. užívalo jeden stabilizátor nálady a Young et al. (5) ukázali, že přidání druhého stabilizátoru nálady může být často účinné u pacientů, kteří mají depresivní relaps bipolární poruchy při užívání jednoho stabilizátoru nálady. Vzhledem k tomu, že modafinil je drahá léčba, mohou dobře existovat pacienti s bipolární depresí, pro které by vhodnou léčbou byl inhibitor zpětného vychytávání, který je účinný i na noradrenalin, jako je venlafaxin (3) .

Byly provedeny některé preklinické studie potenciální léčby navozující bdělost, která biochemicky funguje tak, že inhibuje histaminový receptor H 3 v mozku. Modafinil však má behaviorální účinky i u myší, jejichž receptor H 3 je geneticky vyřazen (6) . Je možné, že modafinil působí na systém hypokretinu (7) , jedinečný peptidový neurotransmiterový systém, který je abnormální u narkolepsie, ale pravděpodobně není klíčovým hráčem v biochemickém mechanismu bipolární deprese. O modafinilu by se proto dalo uvažovat jako o nespecifické nebo symptomatické léčbě bipolární deprese. Nedávné studie zjistily, že u deprese jsou užitečné tak rozdílné léčebné postupy, jako je ketamin (8) , anestetikum, které antagonizuje receptory kyseliny N -methyl- d -asparagové, na jedné straně a cvičení (9) na straně druhé. Je možné, že spíše symptomatický než na hypotézy vázaný způsob uvažování je pro lékaře nejlepším způsobem, jak pacientovi s bipolární depresí pomoci.