OMIM Entry – # 203700 – MITOCHONDRIAL DNA DEPLETION SYNDROME 4A (ALPERS TYPE); MTDPS4A

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože syndrom deplece mitochondriální DNA (mtDNA) 4A (MTDPS4A), který se projevuje jako Alpersův syndrom, je způsoben homozygotní nebo složenou heterozygotní mutací v jaderném genu kódujícím mitochondriální DNA polymerázu gama (POLG; 174763) na chromozomu 15q26.

Syndrom deplece mitochondriální DNA-4A, známý také jako Alpersův syndrom, je autozomálně recesivní porucha charakterizovaná klinickou triádou psychomotorické retardace, neřešitelné epilepsie a jaterního selhání u kojenců a malých dětí. Patologické nálezy zahrnují úbytek neuronů v šedé hmotě mozkové s reaktivní astrocytózou a jaterní cirhózou. Porucha je progresivní a často vede k úmrtí na jaterní selhání nebo status epilepticus před dosažením 3 let věku (přehled Milone a Massie, 2010).

Někteří postižení jedinci mohou vykazovat mírnou intermitentní 3-metylglutakonovou acidurii a defekty v mitochondriální oxidativní fosforylaci (Wortmann a kol., 2009).

O genetické heterogenitě autozomálně recesivních syndromů deplece mtDNA viz MTDPS1 (603041).

Neuropatologické změny charakteristické pro Alpersův syndrom, konkrétně laminární kortikální nekrózu, lze pozorovat také u některých pacientů s kombinovaným deficitem oxidativní fosforylace-14 (COXPD14; 614946), způsobeným mutací v genu FARS2 (611592), a COXPD24 (616239), způsobeným mutací v genu NARS2 (612803).

Bernard Alpers (1931) popsal neuropatologii a klinický obraz u 4měsíční holčičky s měsíčním onemocněním charakterizovaným intraktabilními generalizovanými záchvaty. Poruchu označil jako „difuzní progresivní degeneraci šedé hmoty mozkové“. Morse (1949) popsal případ bratra a sestry s dědičnou myoklonickou epilepsií, u nichž Ford et al. (1951) později uvedl, že trpěli „familiární degenerací šedé hmoty mozkové v dětství“, podobně jako Alpers (1931). Familiární případy hlásili také Palinsky et al. (1954) a Christensen a Hojgaard (1964).

Alberca-Serrano et al (1965) popsali rodinu, ve které byli 4 ze 6 sourozenců postiženi spastickou diplegií v důsledku anoxické encefalopatie, kterou označili jako „Alpersův syndrom“. Rodiče byli nepříbuzní. Stejnou poruchou mohlo trpět několik příbuzných otce. Všichni postižení členové reagovali na infekce prudkými křečemi. Autoři se domnívali, že se jedná o rodinnou náchylnost a že poškození mozku bylo sekundární v důsledku anoxie.

Blackwood et al. (1963) popsali 2 sourozence, u nichž byla difuzní mozková degenerace (Alpersova choroba) spojena s cirhózou jater. Wefring a Lamvik (1967) popsali bratra a sestru, u nichž se ve věku 11 a 14 měsíců objevily křeče, po nichž následovala progresivní hypotonie, demence a žloutenka 4 a 2 týdny před smrtí ve věku 15 a 20 měsíců. Kromě typických nálezů Alpersovy choroby vykazovala játra rozsáhlou atrofii s fibrózou, zánětem a proliferací žlučových cest. Diagnóza byla stanovena při pitvě.

Sandbank a Lerman (1972) popsali 3 sourozence s Alpersovou chorobou, která se vyznačovala progresivní mentální retardací, záchvaty, rigiditou a degenerací mozkové kůry. Neuropatologické vyšetření prokázalo dezorganizaci mozkové kůry se ztrátou neuronů a proliferací astroglií. Byly nalezeny abnormální mitochondrie různých velikostí, některé s elektronově hustými inkluzemi. Autoři předpokládali autozomálně recesivní dědičnost.

Huttenlocher et al. (1976) popsali 2 sourozenecké páry, z nichž každý měl 2 postižené děti. Klinické příznaky zahrnovaly časný nástup (průměrně 2 roky) opožděného motorického vývoje, zvracení, multifokální záchvaty, status epilepticus, stupor, hypotonii, paralýzu, zvýšenou CSF bílkovinu a pozdější nástup jaterního onemocnění. Často se vyskytovala intermitentní nevysvětlitelná horečka. Žádné z dětí nepřežilo déle než 3 roky. Patologické vyšetření prokázalo degeneraci šedé hmoty mozkové se ztrátou neuronů a reaktivní astrocytózu v mozku a hromadění tuku a cirhózu v játrech. Autoři odmítli myšlenku anoxické encefalopatie a navrhli, že se jedná o familiární syndrom s autozomálně recesivní dědičností. Huttenlocher et al. (1976) poznamenali, že v některých dříve popsaných případech, včetně případu popsaného Alpersem (1931), chybělo postižení jater.

Harding (1990) provedl přehled klinických, neurologických, elektrofyziologických a histopatologických rysů Alpersova syndromu u 32 pacientů. Porod byl obvykle normální, s určitým opožděním vývoje v kojeneckém věku, často s hypotonií a záchvaty zvracení. Záchvatovitá porucha měla obvykle náhlý začátek, a přestože se klinické příznaky jaterního onemocnění často objevily později, biochemické známky jaterního onemocnění byly někdy přítomny ještě před nástupem záchvatů. EEG a zrakové evokované potenciály byly abnormální. Většina pacientů zemřela před dosažením věku 3 let. Méně často se vyskytly pozdní projevy, a to až do 25 let věku. Někteří pacienti měli také poruchy zraku. Patologické nálezy na játrech, včetně tukových změn, abnormální architektury žlučových cest a fibrózy, nesouvisely s antikonvulzivní léčbou. Neuropatologie prokázala závažnou kortikální neurodegeneraci a astrocytózu. Ve 12 z 26 rodin v jejich souboru byli postiženi 2 nebo 3 sourozenci, včetně jednoho páru dvojčat.

Frydman et al. (1993) popsali případy 8 pacientů ze 2 rodin. Nástup onemocnění v první rodině byl prenatální; u 4 vyšetřených pacientů byla zjištěna těžká mikrocefalie, intrauterinní růstová retardace a typické projevy fetální akineze, včetně retrognácie, omezení kloubů a deformity hrudníku. U druhé rodiny se vyskytla časná infantilní forma. Všichni postižení potomci měli mikrognácii a u jednoho byly zjištěny nálezy fetální akineze, srovnatelné s nálezy pozorovanými v druhé rodině. Mikrocefalie byla při narození mírná a s věkem progredovala. Klinický průběh pacientů v obou rodinách komplikovaly refrakterní novorozenecké křeče, polykací obtíže a pneumonie a všichni novorozenci zemřeli před 20. měsícem věku. Komplexní biochemická a metabolická vyšetření v obou rodinách poskytla normální výsledky a diagnóza byla podpořena průkazem rozsáhlé progresivní atrofie mozku na počítačové tomografii a typickými histologickými nálezy; například parietální kůra vykazovala houbovitý stav s fokálně zvýrazněným těžkým úbytkem neuronů. Mozečková kůra vykazovala těžkou ztrátu téměř všech granulárních buněk a perzistujících Purkyňových buněk. Byly rovněž pozorovány anomálie dendritické arborizace. Obě rodiny byly izraelsko-arabského etnika a rodiče byli v obou případech bratranci a sestřenice z prvního kolena.

Harding et al. (1995) popsali neobvyklé případy dvou nepříbuzných dívek ve věku 17 a 18 let s progresivní encefalopatií, zrakovými příznaky a symptomy, více typy záchvatů rezistentních na léky a jaterním selháním. Zobrazení mozku ukázalo léze v okcipitálním laloku a EEG ukázalo pomalé vlny s polyspiky. Oba pacienti měli rychlý degenerativní průběh a zemřeli do 8 měsíců od začátku onemocnění.

De Vries et al. (2007) popsali 3 nepříbuzné pacienty s Alpersovým syndromem způsobeným mutací POLG. Věk při nástupu onemocnění byl 4 až 8 měsíců a všichni zemřeli do 17 měsíců věku. U všech se projevilo závažné neprospívání, vývojová retardace, hypotonie, záchvaty a jaterní insuficience. U dvou byla zjištěna opožděná myelinizace mozku a u jednoho mozková atrofie. Aminokyseliny v moči vykazovaly různé vzorce, včetně meziproduktů cyklu kyseliny trikarboxylové, 3-metylglutakonové acidurie, etylmalonové acidurie, dikarbonové acidurie a vysoké hladiny laktátu. U všech 3 pacientů došlo také k významnému poklesu produkce ATP, což odpovídá poruše mitochondriální oxidativní fosforylace.

Wiltshire et al. (2008) referovali o 17leté dívce, u které se projevila neřešitelná epilepsie a nedávný nástup mírné neobratnosti. Vývojové milníky, inteligence, zrak a sluch byly jinak v normě. Během následujících 2 měsíců byla opakovaně přijata pro status epilepticus nebo encefalopatii a vykazovala postupné neurologické zhoršování s poruchami paměti, nezřetelnou řečí a hemiparézou. Léčba různými antikonvulzivy se časově shodovala s postupným zhoršováním stavu jater. Nález na magnetické rezonanci byl zpočátku normální, ale postupně se objevily abnormality se zvýšeným signálem na T2 vážených snímcích v kortikální a subkortikální bílé hmotě a bazálních gangliích. Zemřela ve věku 17 let a 9 měsíců na respirační selhání sekundární k neurologickému stavu. Genetická analýza identifikovala složené heterozygotní mutace v genu POLG.

Mezi 136 dětmi s různými závažnými neurologickými vadami identifikovali Isohanni et al (2011) 7 pacientů ze 6 rodin se složenými heterozygotními mutacemi genu POLG. Začátek onemocnění byl akutní nebo subakutní, často s předcházející infekcí. Všichni měli těžký encefalopatický fenotyp s neřešitelnou epilepsií a postižením jater, s výjimkou 1 pacienta, který neměl postižení jater. U všech, kteří byli vystaveni valproátu, došlo k fatální jaterní toxicitě. Isohanni et al. (2011) dospěli k závěru, že ačkoli mutace genu POLG nejsou běžnou příčinou izolované epilepsie nebo ataxie v dětském věku, měl by být gen POLG studován u dětí s progresivní epileptickou encefalopatií s postižením jater.

Klinická variabilita

Kurt et al (2010) popsali 4 pacienty s hepatocerebrální poruchou související s POLG s psychomotorickým opožděním, záchvaty a jaterním onemocněním, které nejvíce odpovídalo Alpersovu syndromu. Nepříbuzná dívka a chlapec byli složení heterozygoti pro mutace P1073L (174763.0022) a A467T (174763.0002). Oba měli opožděný vývoj. Dívka byla po narození hypotonická a později měla malý vzrůst, neurosenzorickou ztrátu sluchu, celiakii, jaterní dysfunkci s jaterní fibrózou a gastrointestinální pseudoobstrukci s dysmotilitou, připomínající alelickou poruchu MNGIE syndrom (MTDPS4B; 613662). Magnetická rezonance mozku prokázala abnormality signálu v bazálních gangliích a thalamech. Zemřela ve věku 9 let. Chlapec měl status epilepticus s kómatem, cholestázu, atrofii optiku, hyperplastickou gastropatii se žaludečním vředem a zemřel ve věku 3 let a 4 měsíců. Kromě toho byli 2 chlapci složení heterozygoti pro P1073L a W748S (174763.0013), respektive G848S (174763.0006). Jedno dítě mělo těžkou poruchu pozornosti/hyperaktivity s motorickými a verbálními tiky, status epilepticus s komatem a myoklonem, jaterní dysfunkci a kavitaci v mozku, talamu, mozečku a bazálních gangliích. Zemřel ve věku 13 let. Druhé dítě mělo špatný růst, hypotonii, záchvaty a střevní hypomotilitu a zemřelo ve věku 10 měsíců. Kurt et al. (2010) zdůraznili fenotypovou variabilitu spojenou s mutacemi POLG a poznamenali, že u každé přidružené poruchy se mohou vyskytovat různé příznaky a symptomy. Tři ze čtyř dětí měly gastrointestinální dysmotilitu, což naznačuje, že mutace P1073L může být spojena právě s tímto znakem.

Byly popsány případy s poruchou metabolismu pyruvátu a oxidace NADH (Gabreels et al. (1981, 1984)).

U pacienta s deplecí mtDNA a Alpersovým syndromem Naviaux et al (1999) zjistili globální snížení aktivity komplexu dýchacího řetězce I, II/III a IV a nedostatek aktivity mitochondriální DNA polymerázy gama.

Gauthier-Villars et al. (2001) potvrdili abnormality mitochondriálního dýchacího řetězce v játrech 4 nepříbuzných pacientů s Alpersovým syndromem. Jeden pacient měl deficit komplexu I, další deficit komplexu IV a 2 pacienti měli kombinovaný deficit komplexů I a IV.

Naviaux a Nguyen (2004) popsali 3 pacienty s Alpersovým syndromem, kteří byli homozygotní pro mutaci (E873X; 174763.0008) v genu POLG. Později publikovali opravu (Naviaux a Nguyen, 2005), ve které uvádějí, že 2 postižení pacienti z 1 rodiny s Alpersovým syndromem byli složení heterozygoti pro 2 mutace v genu POLG: E873X a A467T (174763.0002). Naviaux a Nguyen (2005) uvedli, že existence společné 4bp inzerce v genu POLG vedla k nesprávným počátečním výsledkům. Klinické rysy rodiny popsali Naviaux et al. (1999).

U 4 pacientů s Alpersovým syndromem identifikovali Davidzon et al. (2005) složenou heterozygotnost pro 2 mutace v genu POLG (174763.0006 a 174763.0013). Jaterní biopsie od 3 pacientů vykazovaly depleci mitochondriální DNA v rozmezí 87 až 94 % a všichni 4 pacienti vykazovali sníženou aktivitu komplexů dýchacího řetězce kódovaných mtDNA.

Ferrari et al. (2005) identifikovali mutace v genu POLG u 8 pacientů s Alpersovým syndromem.

Nguyen et al (2005) popsali případ dítěte s Alpersovým syndromem, které bylo homozygotní pro mutaci A467T v genu POLG (174763.0002). Na rozdíl od jiných dětí s touto poruchou se u něj projevil pozdní nástup ve věku 8,5 roku a smrt ve věku 9 let.

Ve studii buněčného fenotypu získaného od 24 dětí s bialelickou mutací genu POLG, z nichž 21 mělo klinickou diagnózu Alpersova syndromu, Ashley et al (2008) zjistili, že buněčný obsah mtDNA odráží genotyp. Osoby s deplecí mtDNA v játrech a/nebo svalech měly nejméně 1 missense nebo nonsense mutaci v katalytické doméně, buď v oblasti polymerázy, nebo exonukleázy. Čtyři z 10 podrobně analyzovaných pacientů vykazovali progresivní, mozaikovitý vzorec deplece mtDNA ve fibroblastech a všichni měli bialelické mutace v katalytických doménách POLG. Tito pacienti měli závažný klinický fenotyp s časným nástupem před 1 rokem věku, jaterním postižením a úmrtím do 16 měsíců věku. Jejich buňky vykazovaly defekty dýchacího řetězce. Pacienti se 2 mutacemi v linkerové oblasti genu nevykazovali depleci mtDNA a měli nejmírnější fenotyp s nástupem v dětství nebo dospívání a malým postižením jater. Studie také zjistila, že u pacientů s deplecí mtDNA klesal průměrný obsah mtDNA se sériovým pasážováním v buněčné kultuře, což Ashley et al. (2008) postulovali jako důsledek zastavení replikace mtDNA, což naznačuje požadavek na obě katalytické činnosti POLG při mitochondriální replikaci.

Genetická heterogenita

Wortmann et al. (2009) popsali 3 nepříbuzné pacienty, 2 nizozemského a 1 německého původu, s mírnou intermitentní 3-metylglutakonovou acidurií spojenou s hepatocerebrálním syndromem. První pacient měl po narození subepidermální krvácení a oboustrannou mírnou periventrikulární leukomalacii. Ve věku 3,5 měsíce měla epilepsii, hypertonii a opožděný psychomotorický vývoj. Od 2 let věku měla nevysvětlitelné encefalopatické periody s atonií, apnoe a stupor. MRI mozku prokázala mírnou periventrikulární leukomalacii, nepravidelně rozšířené komory, gracilní corpus callosum a částečnou pachygyrii. Měla také přechodnou elevaci jaterních enzymů, což svědčí o jaterním postižení. Zemřela na kardiorespirační selhání v encefalopatickém stavu ve věku 3 let. Druhý pacient se narodil ve 26. týdnu těhotenství s intrauterinní růstovou retardací. Měl infantilní encefalopatii s epilepsií, opožděným psychomotorickým vývojem, hypo- a hypertermií, rezistencí na bolest a těžkým neprospíváním. Ve věku 9 let měl po podání kyseliny valproové příhodu podobnou cévní mozkové příhodě s hemiplegií. Měl také multiorgánové selhání s poruchou funkce jater, ale zotavil se. Třetí pacient měl těžkou mikrocefalii, dysmorfické rysy, psychomotorickou retardaci, žádný vývoj, hypotonii, epilepsii a neprospívání. Trpěla opakovanými epizodami hypertermie, jaterní dysfunkcí a neřešitelnými záchvaty a zemřela ve věku 2,5 roku. Biochemické studie všech těchto pacientů naznačovaly defekt mitochondriální oxidativní fosforylace. Ačkoli molekulární podstata poruchy nebyla stanovena, Wortmann et al. (2009) poznamenali, že pacienti měli podobný fenotyp jako pacienti, o nichž referovali De Vries et al. (2007), kteří měli Alpersův syndrom.

.

Jak uvádí Harding (1990) v přehledu Alpersova syndromu, v minulosti panovalo mnoho nejasností ohledně nozologie, patogeneze a diagnostiky tohoto onemocnění. Zdálo se, že některé hlášené případy byly způsobeny anoxií při narození nebo nemocí, zatímco jiné byly familiární s normálním porodem. Předpokládalo se také, že poškození mozku je důsledkem neřešitelných záchvatů nebo jaterní toxicity, a v některých případech se věřilo, že poškození jater je způsobeno antikonvulzivy.