Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky používané při diabetu. Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4), ATC kód: A10BH03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM), selektivní, reverzibilní, kompetitivní inhibitor DPP4. U pacientů s diabetem 2. typu vedlo podávání saxagliptinu k inhibici aktivity enzymu DPP4 po dobu 24 hodin. Po perorální zátěži glukózou vedla tato inhibice DPP4 k 2 až 3násobnému zvýšení cirkulujících hladin aktivních inkretinových hormonů, včetně glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP), snížení koncentrací glukagonu a zvýšení glukózo-dependentní reaktivity beta-buněk, což vedlo ke zvýšení koncentrací inzulinu a C-peptidu. Vzestup inzulinu z beta-buněk pankreatu a pokles glukagonu z alfa-buněk pankreatu byly spojeny s nižšími koncentracemi glukózy nalačno a sníženou exkurzí glukózy po perorální zátěži glukózou nebo po jídle. Saxagliptin zlepšuje kontrolu glykémie snížením koncentrací glukózy nalačno a po jídle u pacientů s diabetem 2. typu.
Klinická účinnost a bezpečnost
V randomizovaných, kontrolovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích (včetně vývojových a postmarketingových zkušeností) bylo saxagliptinem léčeno více než 17 000 pacientů s diabetem 2. typu.
Kontrola glykémie
Celkem 4 148 pacientů s diabetem 2. typu, včetně 3 021 pacientů léčených saxagliptinem, bylo randomizováno v 6 dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických studiích bezpečnosti a účinnosti provedených za účelem vyhodnocení vlivu saxagliptinu na kontrolu glykémie. Léčba saxagliptinem v dávce 5 mg jednou denně přinesla klinicky relevantní a statisticky významné zlepšení hemoglobinu A1c (HbA1c), plazmatické glukózy nalačno (FPG) a postprandiální glukózy (PPG) ve srovnání s placebem v monoterapii, v kombinaci s metforminem (počáteční nebo přídatná léčba), v kombinaci se sulfonylureou a v kombinaci s thiazolidindionem (viz tabulka 2). V souvislosti se saxagliptinem nebyla zaznamenána ani žádná zjevná změna tělesné hmotnosti. Snížení HbA1c bylo pozorováno napříč podskupinami včetně pohlaví, věku, rasy a výchozího indexu tělesné hmotnosti (BMI) a vyšší výchozí HbA1c byl spojen s větší upravenou průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě u saxagliptinu.
Saxagliptin jako monoterapie
Dvě dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie trvající 24 týdnů byly provedeny za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti monoterapie saxagliptinem u pacientů s diabetem 2. typu. V obou studiích poskytla léčba saxagliptinem jednou denně významné zlepšení HbA1c (viz tabulka 2). Výsledky těchto studií byly potvrzeny dvěma následnými 24týdenními regionálními (asijskými) studiemi monoterapie srovnávajícími saxagliptin v dávce 5 mg s placebem.
Přídavek saxagliptinu k léčbě metforminem
Byla provedena 24týdenní placebem kontrolovaná studie přídavku k metforminu s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s metforminem u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10 %) užívajících pouze metformin. Saxagliptin (n=186) poskytl významné zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s placebem (n=175).
Zlepšení HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg plus metformin se udrželo až do 102. týdne. Změna HbA1c u saxagliptinu 5 mg plus metformin (n=31) ve srovnání s placebem plus metformin (n=15) byla ve 102. týdnu -0,8 %.
Přídavek saxagliptinu k metforminu v porovnání s přídavkem SU k metforminu
Byla provedena 52týdenní studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem (428 pacientů) v porovnání se sulfonylmočovinou (glipizid, 5 mg titrovaný podle potřeby do 20 mg, průměrná dávka 15 mg) v kombinaci s metforminem (430 pacientů) u 858 pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c 6. stupně).5-10 %) na samotném metforminu. Průměrná dávka metforminu byla v každé léčebné skupině přibližně 1900 mg. Po 52 týdnech došlo u skupin se saxagliptinem a glipizidem k podobnému průměrnému snížení HbA1c oproti výchozímu stavu v analýze per-protokol (-0,7 % vs. -0,8 %, resp. průměrný výchozí HbA1c 7,5 % u obou skupin). Analýza intent-to-treat ukázala konzistentní výsledky. Snížení FPG bylo o něco menší ve skupině se saxagliptinem a během prvních 24 týdnů studie došlo k většímu počtu přerušení léčby (3,5 % vs. 1,2 %) z důvodu nedostatečné účinnosti na základě kritérií FPG. Saxagliptin také vedl k významně nižšímu podílu pacientů s hypoglykémií, 3 % (19 příhod u 13 subjektů) oproti 36,3 % (750 příhod u 156 pacientů) u glipizidu. U pacientů léčených saxagliptinem došlo oproti výchozímu stavu k významnému poklesu tělesné hmotnosti ve srovnání s nárůstem hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (-1,1 vs. +1,1 kg).
Saxagliptin přidaný k metforminu ve srovnání se sitagliptinem přidaným k metforminu
Byla provedena 18týdenní studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem (403 pacientů) ve srovnání se sitagliptinem 100 mg v kombinaci s metforminem (398 pacientů) u 801 pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie na samotném metforminu. Po 18 týdnech byl saxagliptin non-inferiorní vůči sitagliptinu v průměrném snížení HbA1c oproti výchozí hodnotě jak v souboru per-protokol, tak v úplném souboru analýz. Snížení HbA1c oproti výchozí hodnotě u saxagliptinu a sitagliptinu v primární per-protokolové analýze bylo -0,5 % (průměr a medián), resp. -0,6 % (průměr a medián). V souboru potvrzující úplné analýzy bylo průměrné snížení -0,4 %, resp. -0,6 % pro saxagliptin a sitagliptin, s mediánem snížení -0,5 % pro obě skupiny.
Saxagliptin v kombinaci s metforminem jako úvodní léčba
Byla provedena 24týdenní studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5 mg v kombinaci s metforminem jako úvodní kombinované léčby u léčebně naivních pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c 8-12 %). Počáteční léčba kombinací saxagliptin 5 mg plus metformin (n=306) přinesla významné zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání se saxagliptinem (n=317) nebo samotným metforminem (n=313) jako počáteční léčbou. Snížení HbA1c od výchozího stavu do 24. týdne bylo pozorováno ve všech hodnocených podskupinách definovaných podle výchozího HbA1c, přičemž větší snížení bylo pozorováno u pacientů s výchozím HbA1c ≥ 10 % (viz tabulka 2). Zlepšení HbA1c, PPG a FPG po úvodní léčbě saxagliptinem 5 mg plus metformin se udrželo až do 76. týdne. Změna HbA1c u saxagliptinu 5 mg plus metformin (n=177) ve srovnání s metforminem plus placebo (n=147) byla v 76. týdnu -0,5 %.
Přídavná studie saxagliptinu k léčbě glibenklamidem
Byla provedena přídavná placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s glibenklamidem u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie při zařazení (HbA1c 7,5-10 %) na submaximální dávce samotného glibenklamidu. Saxagliptin v kombinaci s fixní střední dávkou sulfonylmočoviny (glibenklamid 7,5 mg) byl porovnáván s titrací na vyšší dávku glibenklamidu (přibližně 92 % pacientů ve skupině placebo plus glibenklamid bylo uptitrováno na konečnou celkovou denní dávku 15 mg). Saxagliptin (n=250) poskytl významné zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s titrací na vyšší dávku glibenklamidu (n=264). Zlepšení HbA1c a PPG po léčbě saxagliptinem 5 mg se udrželo až do 76. týdne. Změna HbA1c u saxagliptinu 5 mg (n=56) ve srovnání s uptitrovaným glibenklamidem plus placebem (n=27) byla v 76. týdnu -0,7 %.
Kombinační léčba saxagliptinem v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)
Celkem 455 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci se stabilní dávkou inzulinu (výchozí průměr: 54 mg.2 jednotek) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤ 11 %) užívajících samotný inzulin (n = 141) nebo inzulin v kombinaci se stabilní dávkou metforminu (n = 314). Saxagliptin 5 mg přidaný k inzulinu s metforminem nebo bez něj poskytl po 24 týdnech významné zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem přidaným k inzulinu s metforminem nebo bez něj. Podobného snížení HbA1c oproti placebu bylo dosaženo u pacientů užívajících saxagliptin 5 mg add-on k inzulinu bez ohledu na užívání metforminu (-0,4 % pro obě podskupiny). Zlepšení oproti výchozí hodnotě HbA1c se udrželo ve skupině s přídavkem saxagliptinu k inzulinu ve srovnání se skupinou s přídavkem placeba k inzulinu s metforminem nebo bez něj v 52. týdnu. Změna HbA1c ve skupině se saxagliptinem (n=244) ve srovnání s placebem (n=124) byla v 52. týdnu -0,4 %.
Přídavek saxagliptinu k léčbě thiazolidindionem
Byla provedena placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s thiazolidindionem (TZD) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c 7-10,5 %) užívajících pouze TZD. Saxagliptin (n=183) poskytl významné zlepšení HbA1c, FPG a PPG ve srovnání s placebem (n=180). Zlepšení HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5 mg se udrželo až do 76. týdne. Změna HbA1c u saxagliptinu 5 mg (n=82) ve srovnání s TZD plus placebo (n=53) byla v 76. týdnu -0,9 %.
Přídavná léčba saxagliptinem v kombinaci s metforminem a sulfonylureou
Celkem 257 pacientů s diabetem 2. typu se zúčastnilo 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie zaměřené na hodnocení účinnosti a bezpečnosti saxagliptinu (5 mg jednou denně) v kombinaci s metforminem a sulfonylureou (SU) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10 %). Saxagliptin (n=127) poskytl významné zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání s placebem (n=128). Změna HbA1c u saxagliptinu ve srovnání s placebem byla ve 24. týdnu -0,7 %.
Přídavná léčba saxagliptinem k léčbě dapagliflozinem plus metforminem
V 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s diabetes mellitus 2. typu byl srovnáván saxagliptin 5 mg s placebem jako přídavná léčba u jedinců s HbA1c 7-10,5 % léčených dapagliflozinem (SGLT2-inhibitor) a metforminem. Pacienti, kteří dokončili úvodní 24týdenní období studie, mohli vstoupit do kontrolovaného 28týdenního prodloužení dlouhodobé studie (52 týdnů).
U osob léčených saxagliptinem přidaným k dapagliflozinu a metforminu (n=153) bylo po 24 týdnech dosaženo statisticky významně (p-hodnota < 0,0001) většího snížení HbA1c oproti skupině s placebem přidaným k dapagliflozinu a metforminu (n=162) (viz tabulka 2). Účinek na HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu se udržel i v 52. týdnu. Bezpečnostní profil saxagliptinu přidaného k dapagliflozinu plus metforminu v období dlouhodobé léčby byl konzistentní s profilem pozorovaným v období 24týdenní léčby v této studii a ve studii, ve které byly saxagliptin a dapagliflozin podávány současně jako přídatná léčba pacientům léčeným metforminem (popsáno níže).
Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 %
Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % ve 24. týdnu, byl vyšší ve skupině saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin35.3 % (95% CI ) ve srovnání se skupinou placebo plus dapagliflozin plus metformin 23,1 % (95% CI ). Účinek na HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu přetrvával i v 52. týdnu
Tabulka 2 Klíčové výsledky účinnosti přípravku Onglyza 5 mg denně ve studiích s placebem kontrolovanou monoterapií a ve studiích s přídatnou kombinovanou léčbou
n=Randomizovaní pacienti (primární analýza účinnosti-intention-to-treat) s dostupnými údaji.
1 Placebo skupina měla uptitraci glibenklamidu ze 7,5 na 15 mg celkové denní dávky.
2 Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty upravená o výchozí hodnotu (ANCOVA).
3 p<0,0001 ve srovnání s placebem.
4 p=0,0059 ve srovnání s placebem.
5 p=0,0157 ve srovnání s placebem.
6 Metformin byl uptitrován z 500 na 2000 mg denně podle tolerance.
7 Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin+metformin a samotný metformin (p<0,0001).
8 Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin+metformin a samotný metformin.
9 Průměrná změna HbA1c je rozdíl mezi skupinami saxagliptin+dapagliflozin+metformin a dapagliflozin+metformin (p< 0,0001).
Saxagliptin a dapagliflozin jako přídavek k léčbě metforminem
Celkem 534 dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie na samotném metforminu (HbA1c 8-12 %), se zúčastnilo této 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované studie s cílem porovnat kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu přidávanou současně k metforminu oproti saxagliptinu nebo dapagliflozinu přidávanému k metforminu. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin, které dostávaly saxagliptin 5 mg a dapagliflozin 10 mg přidané k metforminu, saxagliptin 5 mg a placebo přidané k metforminu nebo dapagliflozin 10 mg a placebo přidané k metforminu.
Skupina užívající saxagliptin a dapagliflozin dosáhla ve 24 týdnech významně většího snížení HbA1c ve srovnání se skupinou užívající saxagliptin nebo dapagliflozin (viz tabulka 3).
Tabulka 3 HbA1c ve 24. týdnu v aktivně kontrolované studii srovnávající kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu přidanou současně k metforminu se saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaným k metforminu
1 LRM = Longitudinální opakovaná měření (s použitím hodnot před záchranou).
2 Randomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotou a alespoň 1 měřením účinnosti po výchozí hodnotě.
3 Průměr nejmenších čtverců upravený o výchozí hodnotu.
4 Hodnota p < 0,0001.
5 Hodnota p=0,0166.
Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7%
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Byla provedena 12týdenní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, jejímž cílem bylo zhodnotit účinek léčby saxagliptinem2.5 mg jednou denně ve srovnání s placebem u 170 pacientů (85 pacientů na saxagliptinu a 85 na placebu) s diabetem 2. typu (HbA1c 7,0-11 %) a poruchou funkce ledvin (středně těžká ; těžká ; nebo ESRD ). V této studii 98,2 % pacientů dostávalo jinou antihyperglykemickou léčbu (75,3 % inzulin a 31,2 % perorální antihyperglykemika; někteří dostávali obě). Saxagliptin významně snížil HbA1c ve srovnání s placebem; změna HbA1c u saxagliptinu byla -0,9 % ve 12. týdnu (změna HbA1c u placeba -0,4 %). Zlepšení HbA1c po léčbě saxagliptinem 2,5 mg se udrželo až do 52. týdne, avšak počet pacientů, kteří dokončili 52 týdnů bez změny jiné antihyperglykemické léčby, byl nízký (26 osob ve skupině se saxagliptinem oproti 34 osobám ve skupině s placebem). Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod byl poněkud vyšší ve skupině se saxagliptinem (9,4 %) oproti skupině s placebem (4,7 %), ačkoli počet subjektů s jakoukoli hypoglykemickou příhodou se mezi léčebnými skupinami nelišil. Nebyl zaznamenán žádný nepříznivý vliv na funkci ledvin stanovenou pomocí odhadované glomerulární filtrace nebo CrCL ve 12. a 52. týdnu
Studie SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)
SAVOR byla studií KV výsledků u 16 492 pacientů s HbA1c ≥6. V této studii bylo hodnoceno, jak se projevuje vliv saxagliptinu na funkci ledvin.5 % a <12 % (12959 s prokázaným KV onemocněním; 3533 pouze s více rizikovými faktory), kteří byli randomizováni na saxagliptin (n=8280) nebo placebo (n=8212) přidané k regionálním standardům péče o HbA1c a KV rizikové faktory. Studijní populace zahrnovala osoby ve věku ≥ 65 let (n=8561) a ≥ 75 let (n=2330), s normální nebo mírnou poruchou funkce ledvin (n=13 916) i se středně těžkou (n=2240) nebo těžkou (n=336) poruchou funkce ledvin.
Primárním koncovým ukazatelem bezpečnosti (noninferiority) a účinnosti (superiority) byl složený koncový ukazatel sestávající z doby do prvního výskytu některé z následujících závažných nežádoucích KV příhod (MACE):
Po průměrné době sledování 2 roky splnila studie svůj primární bezpečnostní cílový ukazatel, který prokázal, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s placebem, pokud je přidán k současné základní léčbě.
Nebyl pozorován žádný přínos pro MACE nebo mortalitu ze všech příčin.
Tabulka 4: Primární a sekundární klinické koncové body podle léčebných skupin ve studii SAVOR*
* Intent-to-treat populace
† Poměr rizik upravený podle výchozí kategorie renálních funkcí a výchozí kategorie rizika KVO.
‡ p-hodnota <0,001 pro noninferioritu (na základě HR <1,3) ve srovnání s placebem.
§ p-hodnota = 0.99 pro superioritu (na základě HR <1,0) ve srovnání s placebem.
# Příhody se v průběhu času konzistentně hromadily a míra výskytu příhod u přípravku Onglyza a placeba se v průběhu času výrazně nelišila.
¶ Významnost nebyla testována.
Jedna složka sekundárního složeného koncového ukazatele, hospitalizace pro srdeční selhání, se vyskytovala častěji ve skupině se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání se skupinou s placebem (2,8 %), s nominální statistickou významností ve prospěch placeba . Klinicky relevantní faktory predikující zvýšené relativní riziko při léčbě saxagliptinem se nepodařilo definitivně identifikovat. Osoby s vyšším rizikem hospitalizace pro srdeční selhání, bez ohledu na zařazení do léčby, mohly být identifikovány na základě známých rizikových faktorů srdečního selhání, jako je základní anamnéza srdečního selhání nebo zhoršená funkce ledvin. Subjekty užívající saxagliptin s anamnézou srdečního selhání nebo zhoršenou funkcí ledvin na počátku léčby však nebyly ve srovnání s placebem vystaveny zvýšenému riziku primárního ani sekundárního složeného koncového ukazatele nebo úmrtnosti ze všech příčin.
A1C byl u saxagliptinu ve srovnání s placebem v explorativní analýze nižší.
Pediatrická populace
Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Onglyza v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace při léčbě diabetes mellitus 2. typu (informace o použití v pediatrii viz bod 4.2).
Starší populace
V podskupinách studie SAVOR starších 65 a starších 75 let byla účinnost a bezpečnost konzistentní s celkovou studovanou populací.
STUDIE SAVOR byla 52týdenní studie kontroly glykémie u 720 starších pacientů, průměrný věk byl 72,6 let; 433 subjektů (60,1 %) bylo < 75 let a 287 subjektů (39,9 %) bylo ≥ 75 let. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % bez potvrzené nebo závažné hypoglykémie. Ukázalo se, že v procentuálním zastoupení respondérů nebyl žádný rozdíl: Primárního koncového bodu dosáhlo 37,9 % (saxagliptin) a 38,2 % (glimepirid). Cílové hodnoty HbA1c 7,0 % dosáhl nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem (44,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (54,7 %). U nižšího podílu pacientů ve skupině se saxagliptinem (1,1 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (15,3 %) došlo k potvrzené nebo závažné hypoglykemické příhodě.