Některé vzácné nemoci vědce přitahují a nepustí, a neobvyklé onemocnění kostí zvané fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) má Aris Economides už dlouho na háku. „Ve chvíli, kdy se s ní setkáte, je nemožné ustoupit a zapomenout na ni,“ říká funkční genetik, který vede program pro onemocnění skeletu ve společnosti Regeneron Pharmaceuticals v Tarrytownu ve státě New York. „Je to zničující tím nejhlubším způsobem.“
Několik tisíc lidí s FOP na celém světě žije ve vyčerpávající nejistotě: Některé jejich svaly nebo jiné měkké tkáně se pravidelně a náhle mění v nové kosti, které trvale znehybňují části jejich těla. Klouby, jako jsou lokty nebo kotníky, mohou ztuhnout na místě; pohyb čelistí může být ztížen a hrudní koš zafixován, což ztěžuje jídlo nebo dokonce dýchání.
Dvacet let poté, co poprvé narazil na FOP, Economides a jeho kolegové dnes uvádějí, že mutace genu, kterou sdílí 97 % lidí s touto nemocí, může vyvolat její příznaky jiným způsobem, než se předpokládalo – prostřednictvím jediné molekuly, která dříve nebyla považována za podezřelou. A čistě náhodou měla společnost Regeneron ve svých mrazácích lék na tento konkrétní cíl. Společnost testovala tuto potenciální terapii, typ proteinu známý jako monoklonální protilátka, na myších s vlastní formou FOP a hle, přestaly jim růst nežádoucí nové kosti.
Zda bude protilátka fungovat i u lidí, zůstává nejisté. Společnost Regeneron ji nadále testuje a doufá, že až bude připravena, postoupí do klinických zkoušek. Vědci, kteří se touto poruchou zabývají, nový poznatek společnosti vítají. „Byla jsem opravdu překvapená“, že se defektní gen chová tímto způsobem, říká Eileen Shoreová z Pensylvánské univerzity, genetička a buněčná a molekulární bioložka, která se v roce 2006 podílela na objevu genu FOP (Science, 28. dubna 2006, s. 514). „Všichni, o kterých vím a se kterými jsem mluvila, jsou překvapeni.“
Economidesová se o genu FOP poprvé dozvěděla v roce 1996, těsně po ukončení postdoktorské stáže ve společnosti Regeneron, tehdy mladé biotechnologické společnosti zaměřené na neurologická onemocnění. Tamní vědci zkoumali určitý protein u zvířat a uvědomili si, že by mohl zastavit tvorbu kostní hmoty, což je přivedlo k poznání FOP. Přestože se z tohoto proteinu nepodařilo vytvořit lék, Economidesa zaujala fotografie Harryho Eastlacka, pacienta s FOP, který daroval svou kostru s mnoha dalšími vrstvami kostního porostu Mütterovu muzeu ve Filadelfii v Pensylvánii. Economides se setkal s několika lidmi s FOP a jejich příběhy v něm zůstaly, i když výzkum FOP dočasně opustil.
V roce 2006 vědci objevili genetickou vadu, která stojí za FOP: zmutovanou verzi genu ACVR1, který u pacientů produkuje hyperaktivní formu povrchového buněčného proteinu zvaného transmembránový receptor. Normální verze receptoru reaguje na svou přirozenou partnerskou molekulu, tzv. ligand, vysíláním signálů do buněk, které podněcují růst kostí.
Economides si však nadále lámal hlavu nad tím, jak přesně defektní gen způsobuje tak nápadný růst kostí u FOP. V roce 2012 se této záhady ujala společnost Regeneron. Jednou z otázek bylo, zda zmutovaný receptor ACVR1 u FOP potřebuje ligand, aby vyvolal nadměrný růst kostí, nebo zda skromná, neustálá aktivita receptoru může vyvolat vznik nových kostí sama o sobě. Aby to zjistil, podával se svými kolegy myším s FOP lék, který tuto interakci mezi ligandem a receptorem blokoval. Myši zůstaly z velké části zdravé, což naznačuje, že ligand je pro nadměrnou tvorbu kostí nezbytný.
Ale nyní měl Economides na krku další hádanku. Pro tento konkrétní receptor existuje mnoho potenciálních ligandů, a přestože je u myší všechny zablokoval, nemohl to udělat u člověka, aniž by potenciálně zasáhl do životně důležitých signálních drah, což by mohlo mít nesčetné závažné vedlejší účinky. Potřeboval být konkrétnější. Který ligand byl viníkem? Při studiu buněk tým s překvapením zjistil, že rodina ligandů, kterou nikdy nepovažoval za relevantní pro FOP, nazývaná aktiviny, zapíná mutantní formu ACVR1; aktiviny obvykle omezují signalizaci normálním receptorem.
Další vodítko přinesla práce Fredericka Kaplana z Pensylvánské univerzity, ortopeda a průkopníka FOP, který se studiem nemoci zabývá již léta a který pomáhal vést tým, jenž objevil gen FOP. Kaplanův výzkum naznačoval, že FOP má zánětlivou složku – a jak se ukázalo, jeden z ligandů aktivinu, nazývaný aktivin A, se podílí na zánětu.
Tyto střípky daly dohromady následující scénář. U zdravých lidí aktivin A inhibuje normální receptor ACVR1, čímž udržuje růst kostí pod kontrolou. Ale u lidí s FOP, jak naznačují nové experimenty, má aktivin A opačný účinek na mutantní receptor a podporuje růst kostí. Práce byla dnes publikována v časopise Science Translational Medicine.
Dílky do sebe zapadají ještě z jednoho důvodu: již dlouho je známo, že u pacientů s FOP dochází s větší pravděpodobností k růstu kostí poté, co utrpí úraz, a to i jen drobný, například když zakopnou o něco, co zůstalo na podlaze. Aktivin A se vytváří právě po takovýchto nárazech – bílkovina je při poranění chrlena imunitními buňkami. „Věděli jsme, že zranění k tomu patří, ale nevěděli jsme, co zranění změní“ tělo tak, že dojde k růstu kostí, říká Paul Yu, který studuje FOP v Brigham and Women’s Hospital v Bostonu a je spoluautorem nové práce.
Zůstává mnoho diskusí o tom, zda protilátka blokující aktivin A, kterou měla společnost Regeneron uloženou v mrazácích a testovala ji na svých myších, bude fungovat u pacientů s FOP. „Zatím nevíme, jaký to má význam pro lidi,“ varuje Kaplan. Nyní se snaží výsledky ověřit na buňkách pacientů s FOP a zdravých lidí.