Informace z předchozích článků této série lze použít k návrhu dávkovacích režimů.
1. Intravenózní infuze a intermitentní intravenózní bolusové dávkování
Kontinuální intravenózní infuze a intermitentní intravenózní bolusy jsou běžné způsoby podávání léčiv, jako je gentamicin, lignokain a teofylin. Obrázek 1 znázorňuje časový průběh plazmatické koncentrace teofylinu podávaného intravenózně. Při podání v kontinuální infuzi se lék kumuluje do ustáleného stavu koncentrace (Css), který je určen pouze rychlostí dávky a clearance (CL) (viz článek 1 „Clearance“ Aust Prescr 1988;11:12-3). Rychlost udržovací
dávky k dosažení požadované koncentrace lze vypočítat, je-li známa clearance.
rovnice 1
Žádoucí koncentrace (Css) = rychlost udržovací dávky / CL
Doba dosažení ustáleného stavu je určena poločasem (3-5 poločasů, viz článek 3 „Poločas“ Aust Prescr 1988; 11:57-9). Pokud se intermitentní bolusové dávky podávají každý poločas (v tomto případě 8 hodin pro teofylin), polovina první dávky se vyloučí během prvního dávkovacího intervalu. Po druhé dávce je tedy v těle 1,5 dávky a polovina tohoto množství je vyloučena před třetí dávkou. Léčivo se při pokračujícím dávkování dále hromadí, dokud není v těle dvojnásobná dávka, přičemž v tomto okamžiku se v každém dávkovacím intervalu vyloučí ekvivalent jedné dávky (poločas rozpadu). Plazmatická koncentrace je pak v ustáleném stavu (rychlost podávání se rovná rychlosti eliminace, kde každá dávka představuje jednu dávku za dávkovací interval). V ustáleném stavu s dávkovacím intervalem rovným poločasu:
- plazmatická koncentrace kolísá během dávkovacího intervalu dvojnásobně
- množství léčiva v těle krátce po každé dávce odpovídá dvojnásobku udržovací dávky
- ustálená plazmatická koncentrace zprůměrovaná během dávkovacího intervalu je stejná jako ustálená plazmatická koncentrace při kontinuální infuzi se stejnou rychlostí podávání (viz obr. 1).
2. Použití zaváděcí dávky
Vliv zaváděcí dávky před intravenózní infuzí byl diskutován v článku 2 („Distribuční objem“ Aust Prescr 1988;11:36-7). Zaváděcí dávka k dosažení požadované koncentrace je určena distribučním objemem (VD).
rovnice 2
Zaváděcí dávka = požadovaná koncentrace x VD
Obr. 1
Intravenózní infuze nebo intermitentní dávkování léčiva, např. teofylinu.
(a) Kontinuální intravenózní infuze s rychlostí dávkování 37,5 mg/hodinu
(b) Intermitentní bolusové dávkování 300 mg po 8 hodinách (rychlost dávkování (dávka/interval dávkování) je 37,5 mg/hodinu)
(c) Jako v případě (b), ale se zaváděcí dávkou 600 mg, což je dvojnásobek udržovací dávky
Parametry použité při simulacích byly následující: CL = 2,6 l/hod, VD = 30 l, t1/2 = 8 hodin. V ustáleném stavu je průměrná plazmatická koncentrace během dávkovacího intervalu
stejná jako při kontinuální infuzi (v tomto případě 14,4 mg/l). Terapeutické rozmezí pro teofylin je 10-20 mg/l (55-110 mmol/l).
Pokud se při podání zavaděcí dávky dosáhne plazmatické koncentrace léčiva stejné jako koncentrace v ustáleném stavu při udržovací infuzi (viz rovnice 1), bude okamžitě dosaženo a udržováno ustáleného stavu. Pokud nakládací dávka překročí nebo nedosáhne koncentrace ustáleného stavu, bude stále trvat 3-5 poločasů, než bude dosaženo Css (viz článek 2), ale počáteční koncentrace bude blíže konečné koncentraci ustáleného stavu.
Při přerušovaném bolusovém dávkování je na obr. 1 vidět, že pokud je dávkovací interval roven poločasu rozpadu léčiva, nakládací dávka ve výši dvojnásobku udržovací dávky okamžitě dosáhne ustáleného stavu. Polovina zaváděcí dávky (jedna udržovací dávka) se vyloučí v prvním dávkovacím intervalu (jeden poločas) a poté je nahrazena první udržovací dávkou atd.
Použití bolusové zaváděcí dávky může někdy způsobit problémy, pokud se objeví nežádoucí účinky v důsledku počáteční vysoké plazmatické koncentrace léčiva, než dojde k redistribuci. To je například případ lignokainu, kdy při příliš rychlém podání příliš vysoké zaváděcí dávky dochází k toxicitě pro CNS. V této situaci lze použít zaváděcí infuzi nebo sérii zaváděcích infuzí, aby došlo k redistribuci během podávání zaváděcí dávky. (Běžným režimem pro lignokain je podání úvodní intravenózní dávky 1 mg/kg, následované podle potřeby až 3 dalšími bolusovými injekcemi po 0,5 mg/kg každých 8-10 minut a udržovací infuzí 2 mg/minutu)
Dalším příkladem je digoxin, kde je běžné, že se nakládací dávka rozdělí na 3 části podávané v 8hodinových intervalech. Digoxin se pomalu distribuuje do místa svého účinku, takže plný účinek dávky se projeví až po přibližně 6 hodinách (viz článek 2). Podávání zaváděcí dávky po částech umožňuje pozorovat plný účinek každého přírůstku před podáním další dávky, takže lze předejít potenciální toxicitě.
3. Účinky změny dávkovacího intervalu
Dosud jsme uvažovali dávkovací interval rovný poločasu léčiva. Obrázek 2 ukazuje časový profil plazmatické koncentrace při jednorázovém intravenózním bolusovém dávkování léčiv s poločasem rozpadu 6 hodin, 24 hodin a 96 hodin (0,25, 1 a 4násobek dávkovacího intervalu 24 hodin). U léčiva s poločasem 6 hodin (charakteristickým pro teofylin) je koncentrace prakticky v ustáleném stavu krátce po první dávce, ale v průběhu dávkovacího intervalu dochází k velkému kolísání (94 %) ((Cmax – Cmin) děleno Cmax = 0,94). Léčivo s poločasem 24 hodin (charakteristické pro amitriptylin) potřebuje k dosažení ustáleného stavu 3-5 poločasů a fluktuace v dávkovacím intervalu je 0,5 %. U léčiva s poločasem rozpadu
96 hodin (charakteristické pro fenobarbiton) trvá dosažení ustáleného stavu 12-20 dní (3-5 poločasů) a při dávkování jednou denně (4 dávky za poločas rozpadu) je rozsah kolísání v dávkovacím intervalu malý ((Cmax – Cmin) děleno
Cmax = 0,16).
Dávkovací interval o délce přibližně jednoho poločasu je vhodný pro léčiva s poločasem rozpadu přibližně 8-24 hodin, což umožňuje dávkování jednou, dvakrát nebo třikrát denně. Častější podávání léčiv s kratšími poločasy není obvykle účelné. Pokud má takové léčivo velký terapeutický index, takže velká míra kolísání během dávkovacího intervalu nevede k toxicitě v důsledku vysokých vrcholových koncentrací (např. mnoho antibiotik a beta-blokátorů), lze je podávat v intervalech delších, než je poločas rozpadu. Například časový profil plazmatické koncentrace znázorněný na obr. 2A je podobný profilu gentamicinu při intravenózním podávání dávek po 8 hodinách (poločas je 1-2 hodiny).
Obr. 2
Časové profily plazmatické koncentrace pro léčiva s poločasem rozpadu 6, 24 nebo 96 hodin podávaná jednou denně
(A) Poločas rozpadu je 6 hodin (např. teofylin)
(B) Poločas rozpadu je 24 hodin (např. amitriptylin)
(C) Poločas rozpadu je 96 hodin (např. fenobarbiton)
Vysvětlení viz text.
Proti tomu, pokud má léčivo nízký terapeutický index a plazmatické koncentrace je třeba udržovat v úzkém terapeutickém rozmezí (např. teofylin s terapeutickým rozmezím 10-20 mg/l (55-110 mmol/l)), bude nutné použít přípravek s prodlouženým uvolňováním.
Pokud má léčivo velmi dlouhý poločas rozpadu (např. fenobarbiton s poločasem rozpadu 4 dny), může být podávání jednou denně stále vhodné a vhodné. Kolísání v průběhu dávkovacího intervalu bude malé, ale je třeba mít na paměti, že dosažení ustáleného stavu bude stále trvat 3-5 poločasů (v tomto příkladu 12-20 dní). Mohla by být použita zaváděcí dávka, ale nemusí být proveditelná, pokud se při postupné akumulaci léčiva do ustáleného stavu objeví tolerance k nežádoucím účinkům. Například z rovnice 2 vyplývá, že nakládací dávka fenobarbitonu k dosažení plazmatické koncentrace 30 mg/l (uprostřed terapeutického rozmezí antikonvulzivní aktivity) by byla přibližně 1,5 g – smrtelná dávka pro netolerantního jedince
(nakládací dávka = C x VD = 30 mg/l x 50 L).
Obr. 3
Vliv rychlosti absorpce a biologické dostupnosti na časový profil plazmatické koncentrace. Příklad je charakteristický pro theofylin u dětí, které metabolizují léčivo rychleji než dospělí. Všimněte si účinku přípravku s prodlouženým uvolňováním, který snižuje míru kolísání v dávkovacím intervalu a umožňuje 12hodinové dávkování u léčiva s krátkým poločasem a úzkým terapeutickým indexem (terapeutické rozmezí 10-20 mg/l (55-110 mmol/l)). Ka je rychlostní konstanta absorpce (míra rychlosti absorpce stejným způsobem, jako je rychlostní konstanta eliminace mírou rychlosti eliminace).
Parametry použité při simulacích byly:
Dávkování = 13 mg/kg/12 hodin (1,08 mg/kg/hod),
VD = 0.5 l/kg, t1/2 = 4 hodiny, CL = 0,086 l/hod/kg,
F = 1
(a) okamžitá absorpce (intravenózní bolusové dávkování)
(b) ka = 1,5/hod podobně jako u rychle se vstřebávajícího perorálního přípravku
(c) ka = 0,15/hod podobně jako u přípravku s prodlouženým uvolňováním
(d) jako u bodu (c) s tím, že biologická dostupnost (F) = 0.5
Z rovnice 3:
pro (a), (b) a (c) je Css 12,6 mg/l a
pro (d) je Css 6,3 mg/l v důsledku snížené biologické dostupnosti 
4. Perorální dávkování
Zásady platné pro intermitentní intravenózní dávkování platí i pro perorální dávkování se dvěma rozdíly (obr. 1). 3):
- pomalejší absorpce perorálních dávek „vyhlazuje“ profil plazmatické koncentrace, takže kolísání v průběhu dávkovacího intervalu je menší než u intravenózního bolusového dávkování. Tento vyhlazující účinek je přehnaný u přípravků s prodlouženým uvolňováním (viz článek 3 a obr. 3), což umožňuje méně časté podávání u léčiv s krátkým poločasem rozpadu.
- dávka dosahující systémové cirkulace je ovlivněna biologickou dostupností, takže v ustáleném stavu
rovnice 3
Žádoucí koncentrace (Css) = F x perorální dávka / CL
kde F je biologická dostupnost (srovnejte s rovnicí 1 a viz článek 5 „Biologická dostupnost a clearance při prvním průchodu“ Aust Prescr 1991;14:14-6). Vztah mezi perorálními a intravenózními dávkovými příkony k dosažení stejného Css pak (kombinací rovnic 1 a 3) je
rovnice 4
Orální dávkový příkon = intravenózní dávkový příkon / F
Například perorální biologická dostupnost theofylinu je téměř úplná (F = 1), takže perorální a intravenózní dávkové příkony jsou přibližně stejné. Perorální biologická dostupnost morfinu je v důsledku rozsáhlého metabolismu při prvním průchodu přibližně 0,2, takže k dosažení podobných plazmatických koncentrací a klinických účinků musí být perorální dávkovací rychlost přibližně 5krát vyšší než intravenózní dávkovací rychlost (intravenózní dávkovací rychlost/0,2).
Je třeba vzít v úvahu i další způsoby podání a zvláštní formy dávek. Parenterální dávkování intramuskulární nebo subkutánní cestou poskytne absorpční profily podobné těm, které jsou pozorovány při perorálním dávkování. Absorpce z intramuskulárních míst může být u některých léčiv, jako je fenytoin a diazepam, velmi pomalá a může být nepravidelná, pokud je narušen průtok krve tkáněmi, jako například při šoku. Parenterální přípravky s prodlouženým uvolňováním, například antipsychotika, se používají k pomalému (ale někdy proměnlivému) vstřebávání po dobu několika týdnů až měsíců z intramuskulární depotní injekce, což umožňuje zřídkavé dávkování a zajišťuje compliance.
Perkutánní podání léků, jako je glyceryl trinitrát nebo estrogeny, se vyhýbá metabolismu prvního průchodu a poskytuje pomalou rychlost vstřebávání danou rychlostí přestupu kůží nebo rychlostí uvolňování přípravku v náplasti.
5. V případě léků s prodlouženým uvolňováním je třeba počítat s pomalým vstřebáváním. Shrnutí
Intravenózní zavaděcí dávka je určena distribučním objemem:
Zaváděcí dávka = požadovaná koncentrace x VD
Rychlost perorální udržovací dávky je určena clearance a biologickou dostupností a požadovanou ustálenou plazmatickou koncentrací:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by:
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval