DISKUSE
Pro léčbu rozsáhlé nebo refrakterní AAA je k dispozici několik terapeutických možností. Patří mezi ně intralezionální, topické nebo systémové kortikosteroidy; minoxidil;dithranol; topické senzibilizátory (DNCB, DPCP) a PUVA. Žádná z těchto modalitvšak neprokázala léčebný nebo preventivní účinek.6
Metotrexát (4-amino-N-methylpteroylglutamová kyselina, MTX) je antagonista kyseliny listové aderivát aminopterinu.12MTX byl schválen jako antineoplastický přípravek v roce 1953 a pro léčbu psoriázy v roce 197113 , působí jako animosupresivum a používá se při léčbě několika kožních onemocnění, jako je aspsoriáza, bulózní dermatózy, poruchy ukládání kolagenu, vaskulitidy, neutrofilnídermatózy a atopická dermatitida13.Nedávno byl s uspokojivými výsledky použit při léčbě AA.8,9,10,11
V oběhu je 50 % MTX vázáno na bílkoviny. Vykazuje zvláštní afinitu khepatocytům, myeloidním prekurzorům, červeným krvinkám a fibroblastům. Převádí se na svůj převážně aktivní polyglutamátový metabolit, který přetrvává měsíce a umožňuje týdenní dávkování.12,13 Vylučování probíhá převážně ledvinami a v menší míře žlučí.13
Ačkoli mechanismus účinku MTX není zcela objasněn, je známo, že inhibuje enzym dihydrofolátreduktázu, což vede ke snížení intracelulární koncentrace redukovaného folátu. Tento pokles inhibuje metabolismus purinů a pyrimidinů a následně syntézu nukleových kyselin, což při podávání vysokých dávek vede k antineoplastickým účinkům11. MTXpolyglutamáty také inhibují AICAR (5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleotideformyltransferázu), enzym podílející se na syntéze purinů, což v konečném důsledku vede k nárůstu adenosinu, mediátoru mnoha protizánětlivých účinků MTX.Adenosin se uvolňuje do extracelulárního prostoru a kromě mnoha protizánětlivých účinků inhibuje akumulaci bílých krvinek, vede ke snížení syntézy TNF-α a IFN-γ a inhibuje řadu monocytů, makrofágů a T-buněk.12,13 Toto působení by mohlo vysvětlovat účinek MTX u AA.
V této studii byl MTX použit u těžkých forem AA (multifokální, univerzální, totální a difuzní) s dobrým účinkem (>50% odrohování v 67,7 % případů) a s malými nežádoucími účinky. tyto výsledky jsou podobné výsledkům uvedeným v předchozích studiích: Joly (2010) a Droitcourt(2012) uvádějí uspokojivý odrost u 64 %, resp. 70 % pacientů.10,11 Studie provedená u dětí rovněž nezjistila žádné závažné nežádoucí účinky, přičemž >50% odrost u pěti ze 13 hodnocených pacientů.11
Faktory spojené s vyšším výskytem odpovědi (i když ne významně) byly mužské pohlaví, věk >40 let, systémová léčba kortikosteroidy a kumulativní dávkaMTX 1001-1500 mg. Další faktory, jako je multifokální AA a trvání onemocnění<5 let, byly významně spojeny s odpovědí, a mohou tak být definovány jakoindikátory lepší prognózy. Přímá souvislost mezi závažností AA a dlouhodobou prognózou byla prokázána již dříve.4
Používání systémových kortikosteroidů v kombinaci s MTX v prvních měsících léčby může maskovat léčebnou odpověď. Nicméně bylo spojeno se zlepšenou odpovědí, stejně jako v předchozích studiích, ačkoli rozdíl nebyl vsoučasném vzorku významný.8,9,10,11
Hlavní krátkodobé nežádoucí účinky jsou hematologické, zejména pancytopenie. Mezi dalšínežádoucí účinky patří mukozitida, orální a/nebo gastrointestinální vředy, vyrážka,fotosenzitivita, akné, alopecie, anorexie, průjem, nevolnost a intersticiálnípneumonitida, zejména u pacientů s hypoalbuminémií. Dlouhodobé nežádoucí účinky jsou většinou jaterní a mohou se pohybovat od zvýšených transamináz až po steatózu a cirhózu.12,13 Mezi další dlouhodobé účinky patří plicní fibróza,malignity (zvýšené riziko lymfomu u pacientů s psoriázou nebo revmatoidní artritidou) a zvýšené riziko okluzivního cévního onemocnění (v důsledku zvýšené hladiny homocysteinu).12
Na základě mechanismu účinku MTX, který vyčerpává foláty (jak terapeutického, tak toxického), byly provedeny studie hodnotící účinek suplementace kyselinou listovou nebo kyselinou folinovou podávanou po dávkách MTX; všechny prokázaly snížení nežádoucích účinků bez ztráty účinnosti.13,15 V této studii byla kyselina listová podávána v dávce 5 mg jednou až třikrát týdně.
Myelosuprese je jedním z nejobávanějších nežádoucích účinků MTX, a to jak pro svou závažnost, tak pro svou nepředvídatelnost. Mírná až středně těžká leukopenie (nejčastějšíprojev), trombocytopenie a megaloblastická anémie se vyskytují u 3-24 %pacientů.12 V našem souboru se u tří pacientů (9,7 %) objevila mírná až středně těžká leukopenie, přičemž ke zlepšení došlo po zvýšení suplementace kyselinou listovou.
Riziko hepatotoxicity se zvyšuje v případě nadměrného příjmu alkoholu,souběžné léčby retinoidy, diabetu mellitu nebo obezity.13,16 V tétostudii došlo ke zvýšení transamináz u dvou pacientů: u jednoho s anamnézou alkoholismu (známý rizikový faktor) a u jednoho při současné léčbě nesteroidními protizánětlivými léky, které mohou zvyšovat plazmatické hladiny MTX.17,18
Co se týče bezpečné kumulativní dávky MTX, většina studií nezjistila žádné známky fibrózy při kumulativních dávkách v rozmezí 1 až 1,5 g. Proto pacienti s normálními základními laboratorními hodnotami a bez rizikových faktorů nemusí podstoupit jaterní biopsii, dokud této dávky nedosáhnou.19,20,21,22 Riziko zřejmě zůstává nízké(<2,6 %) až do kumulativních dávek 4 g.23 Navíc nízké dávky (<20 g/týden) jsou spojeny s menším rizikem.23 V literatuře se výskyt jaterní fibrózy pohybuje od 5,7 % do 71,8 %. Tato extrémní variabilita znemožňuje kvantifikovat riziko fibrózy.24
Ohodnocení jaterní fibrózy lze provádět pomocí invazivních (biopsie) a neinvazivních (ultrazvuk, Fibroscan a sérové markery) metod.25,26 V tétostudii podstoupili tři pacienti s kumulativní dávkou >2 g jaterní biopsii, kteráneprokázala žádné změny.
V našem souboru byla průměrná terapeutická dávka MTX přibližně 20 mg a dávkapotřebná pro nástup regrese byla 180 mg, tj, nástup odpovědi trval přibližně 9 týdnů (2,1 měsíce). Joly (2010) a Droitcourt (2012) uvádějí podobnou dobu do nástupu odpovědi: 2,5, resp. 3 měsíce.9,10 Většina pacientů s >50% odezvouobdržela kumulativní dávky v rozmezí 1000-1500 mg (87 %), což naznačuje, že před hodnocením terapeutické odpovědi musí být dosaženo těchto dávek.
Předchozí studie zjistila 80% míru relapsu u pacientů léčených MTX, u kterých došlo k odezvě.9 V našem vzorku došlo k relapsu u 33,3 % (n=7) pacientů s >50% odrostem (n=21) a u 20 %pacientů s >75% odrostem. U jednoho pacienta došlo k recidivě během léčby, u tří v době vysazení léčby (po snížení dávky na <7,5 mg/týden) a u tří v průměru 6,3 měsíce po ukončení léčby MTX, což naznačuje, že dávka MTX 7,5 mg/týden je dobrou úrovní pro stanovení doby ukončení léčby nebo minimálně účinné dávky pro udržení remise.