Statiny jsou inhibitory hydroxymethylglutaryl koenzym A reduktázy, enzymu, který katalyzuje rychlost limitující krok biosyntetické dráhy cholesterolu. Jako skupina patří statiny mezi celosvětově nejčastěji předepisované léky. Prvním zavedeným statinem byl lovastatin (v roce 1987); od té doby se klinicky používají simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin a pitavastatin (Livalo, Kowa).1 Cerivastatin byl v roce 2001 stažen z trhu sekundárně pro vysoké riziko vzniku rabdomyolýzy. Statiny jsou v současné době schváleny a používány ke snížení zvýšené hladiny cholesterolu a snížení kardiovaskulárního rizika. Kromě toho přibývá údajů o příznivém vlivu statinů na demenci, hepatocelulární karcinom a neoplazii tlustého střeva.2,3 Několik populačních studií prokázalo, že užívání statinů je spojeno se snížením rizika rakoviny jícnu a žaludku.4,5 Užívání statinů bylo rovněž spojeno s lepší odpovědí na léčbu interferonem u chronické hepatitidy C a se snížením portálního tlaku u pacientů s portální hypertenzí a metabolickým syndromem.6-8
Klinické studie ukázaly, že užívání statinů je spojeno se zvýšením sérových hladin alaninaminotransferázy (ALT) přibližně u 3 % osob, které tyto léky užívají. Takové zvýšení není v naprosté většině případů klinicky významné; hladiny ALT vyšší než trojnásobek horní hranice normy (ULN) se totiž vyskytují pouze u malé části pacientů. Při dalším užívání mírné zvýšení sérových aminotransferáz obvykle odezní. Tento jev, který byl pozorován u řady léků, není dobře objasněn, ale byl nazván adaptací.
Klinicky významné lékové poškození jater (DILI) je při užívání statinů velmi vzácné. Vzory jaterních abnormalit pozorovaných u statinů zahrnují: (1) asymptomatické zvýšení ALT: obvykle přechodné a mírné (ALT <3 x ULN), jak již bylo popsáno; (2) hepatitida: s ALT >3 x ULN a klinickými příznaky jaterního onemocnění; (3) cholestatická nebo smíšená hepatitida: s rozvojem žloutenky; a (4) DILI spojená s autoprotilátkami s přítomností antinukleárních protilátek (ANA) a antisvalových protilátek nebo antimitochondriálních protilátek s plazmatickými buňkami nebo bez nich v jaterní biopsii. Akutní jaterní selhání (ALF) se vyvine u velmi malé části osob užívajících statiny; výskyt se ve skutečnosti neliší od výskytu v běžné populaci.9 Celkové riziko DILI při užívání statinů se odhaduje přibližně na 1 ku 100 000, přičemž odhadované riziko ALF je přibližně 1 ku 1 000 000. V případě DILI se odhaduje, že se bude vyskytovat u všech osob užívajících statiny. Statiny jsou často užívány u pacientů s diabetes mellitus, který je sám o sobě rizikovým faktorem pro ALF. Nedávná analýza americké databáze DILIN (Drug-induced liver injury network)10 (nepublikovaná pozorování) identifikovala 22 případů definitivního, vysoce pravděpodobného nebo pravděpodobného DILI vyvolaného statiny. Dvanáct (55 %) z 22 případů mělo převážně hepatocelulární charakter, přičemž 10 (45 %) z 22 případů bylo cholestatických nebo smíšených.
Statiny byly užívány u pacientů se základním onemocněním jater. Post hoc analýza ze studie GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) ukázala snížení kardiovaskulárních příhod u pacientů s nealkoholickým ztukovatěním jater a ischemickou chorobou srdeční, kteří byli léčeni atorvastatinem.11 Kardiovaskulární přínos byl větší u pacientů se zvýšenou výchozí hladinou aminotransferáz. Možná poněkud překvapivě bylo užívání statinů u těchto pacientů spojeno se snížením průměrné sérové hladiny aminotransferáz.
Předchozí placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie prokázala bezpečnost a účinnost statinů u pacientů s dobře kompenzovaným chronickým onemocněním jater. Celkově méně pacientů ve skupině užívající statin (pravastatin) mělo zvýšené sérové hladiny ALT ve srovnání se skupinou užívající placebo (7,5 % oproti 12,5 %; P=,13)12. Ve stejné studii byla u osob užívajících statin nižší pravděpodobnost progrese jaterní fibrózy. V kohortě s nealkoholickým ztukovatěním jater bylo užívání statinů spojeno s významným snížením množství jaterní steatózy.13
Kerzner a kolegové popisují zajímavý případ statinem indukovaného jaterního poškození s cholestatickým obrazem, který se opakoval při rechallenge stejným lékem.14 Statiny se vzácně podílejí na patogenezi syndromu podobného autoimunitní hepatitidě.15 Případy s chronickou DILI (abnormální jaterní testy po dobu delší než 6 měsíců) měly poměrně vysoké titry autoimunitních markerů (ANA a protilátky proti hladkému svalu). Posouzení příčiny u pacientů s podezřením na DILI může být velmi náročné a diferenciální diagnóza zahrnuje akutní virovou hepatitidu (A, B, C, D a E), cytomegalovirus a herpes simplex virus (HSV). Ačkoli se akutní HSV jeví u pacienta popsaného Kerznerem a kolegy jako velmi nepravděpodobný14 , hepatitida E nebyla vyloučena. Nedávná publikace z DILIN identifikovala několik případů hepatitidy E, které byly původně považovány za příčinu DILI16. Při hodnocení nevysvětlitelného zvýšení jaterních enzymů při užívání statinů je také důležité vyloučit myalgii a myozitidu, které mohou vést ke zvýšení sérových hladin aminotransferáz, převážně hladin aspartátaminotransferázy, ale s mnohem větším zvýšením sérových hladin kreatinfosfokinázy (CPK).
Shrnem lze říci, že statiny jsou celkově bezpečné a účinné léky s prokázaným přínosem nejen pro snížení kardiovaskulárního rizika, ale také s možnými příznivými účinky v prevenci různých druhů rakoviny a metabolického syndromu. Bylo skutečně navrženo, aby statiny užívali prakticky všichni dospělí ve vyspělých zemích. Jako skupina mají nízké riziko nežádoucích účinků, přičemž přínosy většinou převažují nad riziky. Před zahájením léčby se doporučuje zkontrolovat jaterní chemismus a hladinu CPK. Rutinní sledování jaterních testů během léčby se však nedoporučuje. Tato vyšetření by se měla provádět spíše jen v případě, že se objeví příznaky nebo známky, které naznačují možné poškození jater. U pacientů, u nichž se objeví žloutenka nebo jiné systémové příznaky či známky, u nichž existuje podezření na souvislost s užíváním statinů, se obecně nedoporučuje opětovné podávání stejného léku. Po odeznění akutního poškození lze při jasných indikacích, jako je zvýšená hladina cholesterolu v séru, zvážit použití jiného statinu, avšak při pečlivém a častém sledování jaterních testů, zejména během prvních 6 měsíců léčby.