Fyziopatologické vysvětlení Uhthoffova fenoménu
První pokus o kvantitativní hodnocení UP u 20 pacientů s RS provedli Humm et al. K hodnocení rychlosti vedení použili motorické evokované potenciály. Zvýšení teploty vedlo ke zpomalení rychlosti vedení v motorických vláknech (Central Motor Conduction Time – CMCT) – p=0,037 a snížení rychlosti chůze (p=0,0002) .
V roce 2001 popsal Peterson zajímavý případ zpochybňující opatrné prostředky někdy používané při rehabilitaci RS: třiatřicetiletá žena s tetraparézou byla nemocná tři roky a devět dní po relapsu byla přijata ke komplexní rehabilitaci. Cvičení ve vodě o teplotě 34,44 °C bylo prováděno dvakrát týdně po dobu 45 minut, od druhého týdne, a po šesti týdnech bylo dokumentováno významné zlepšení nezávislosti, pohyblivosti a svalové síly, aniž by došlo ke zhoršení neurologického stavu nebo k únavě .
Leigh a Serra v editorialu uvedli, že studium Uhthoffova fenoménu u pacientů vyžadovalo značnou vynalézavost, protože měření pozorovaného chování (např, intention tremor) je často nepřímé a protože elektrofyziologické studie musí brát v úvahu složitost kosterní motoriky (např, pomocí kolizních technik) .
Na základě pozorování chování 8 pacientů s RS Davis a spol. tvrdili, že zvýšení tělesné teploty o 0,8 °C má za následek snížení rychlosti addukce očních koulí , a to reverzibilním snížením rychlosti vedení nervových vláken, a předpokládá se, že snížení tělesné teploty ochlazením může vést ke zvrácení těchto nepříznivých příznaků. Frohman a kol. v nedávné zprávě prokázali, že rychlost addukce u INO související s RS, měřená technikou infračerveného záznamu očních pohybů, se dále snižuje systematickým zvyšováním teploty tělesného jádra (s využitím hadičkových obleků pro infuzi vody ve spojení s požitím teplotní sondy a transabdominální telemetrie) a aktivním chlazením se vrací na výchozí hodnotu .
Davis a kol. rozdělili současné poznatky o termoregulační dysfunkci u RS do pěti problémů: 1) citlivost na teplo; 2) centrální regulace tělesné teploty; 3) termoregulační efektorové reakce; 4) únava vyvolaná teplem; a 5) protiopatření ke zlepšení nebo udržení funkce během tepelného stresu. Podle jejich přehledového článku se odhaduje, že u 60-80 % pacientů s RS dochází k dočasnému zhoršení klinických příznaků a neurologických symptomů při expozici teplu .
Fromont a kol. popsali čtyři případy pacientů, u nichž se vyskytla izolovaná UP předcházející roztroušené skleróze o několik let. Tito čtyři pacienti vykazovali přechodné neurologické příznaky vyvolané intenzivní sportovní aktivitou po dobu 1 až 6 let, než bylo možné stanovit diagnózu RS. Tyto příznaky byly často zrakové, ale někdy také motorické nebo senzorické. Všechny příznaky se objevily po 15 až 30 minutách intenzivního fyzického cvičení (kolo, běh nebo házená) a vymizely po několika minutách až hodinovém odpočinku s plným zotavením do výchozího stavu. V těchto případech byla UP vysvětlována blokádou vedení v důsledku axonální demyelinizace vedoucí k reorganizaci sodíkových kanálů nebo uvolněním rozpustných blokujících látek (např. oxidu dusnatého nebo cytokinů). Ukázalo se, že „bezpečnostní faktor“ je velmi citlivý na teplotu. Autoři dospěli k závěru, že aniž by byl tento příznak specifický, silně naznačuje RS .
V nedávné zprávě Dodd a kol. prokázali, že progresivní odporový trénink (PRT) nezlepšuje chůzi, ale může zlepšit svalovou výkonnost, kvalitu života a únavu u dospělých s RS. V randomizované kontrolované studii byli lidé s relabující-remitentní RS náhodně zařazeni buď do programu PRT pro svaly dolních končetin dvakrát týdně po dobu 10 týdnů (n = 36), nebo do běžné péče plus pozornost a sociální program jednou týdně po dobu 10 týdnů (n = 35). Výsledky byly zaznamenány na začátku, v 10. týdnu a ve 22. týdnu. Po 10 týdnech nebyly zjištěny žádné rozdíly ve výkonnosti při chůzi. Ve srovnání s kontrolní skupinou však PRT vedla ke zvýšení síly stisku nohou (16,8 %, SD 4,5), zvýšení síly stisku nohou vzad (29,8 %, SD 12,7) a zvýšení svalové vytrvalosti stisku nohou vzad (38,7 %, SD 32,8). Zlepšení ve prospěch PRT bylo zjištěno také u fyzické únavy (průměrný rozdíl -3,9 jednotek, 95%CI -6,6 až -1,3) a domény kvality života týkající se fyzického zdraví (průměrný rozdíl 1,5 jednotek, 95%CI 0,1 až 2,9). Ve 22. týdnu nezůstaly mezi skupinami téměř žádné rozdíly. Závěrem: PRT byla relativně bezpečnou intervencí, která by mohla mít krátkodobý účinek na snížení fyzické únavy, zvýšení svalové vytrvalosti a mohla by vést k malému zlepšení svalové síly a kvality života u osob s relabující-remitující RS .
Fraser a kol. hodnotili fenotypy UP. Jednostránkový dotazník byl zaslán 80 po sobě jdoucím pacientům s optickou neuritidou (ON), kteří byli vyšetřeni na terciární neurooftalmologické klinice. Ze 48 respondentů, kteří vyplnili dotazník, 52 % uvedlo zkušenost s UP v rozmezí 1 až 20 let sledování. Pouze 16 % z nich vykázalo úplné vymizení UP do 8 týdnů. Z pacientů s RS s UP se u 88 % vyskytly nevizuální fenomény související s teplem ve srovnání s 30 % bez UP. Autoři dospěli k závěru, že přítomnost UP může mít obecnější fenotypový význam. Pokud nedošlo k úplnému zotavení z UP během prvních 2 měsíců po nástupu ON, je zotavení neobvyklé, a může proto sloužit jako náhradní marker remyelinizace v budoucích studiích léků .
Guthrie a Nelson uvedli, že u více než 80 % pacientů s RS se během hypertermie objeví panoptikum neurologických příznaků, z nichž 60 % je pro daného pacienta „nových“. V literatuře je uvedena řada nevysvětlených paradoxních reakcí pacientů s RS během indukované hypertermie. Ty zpochybňují současnou hypotézu, že u RS hypertermie vyvolává tepelně vázanou neuroblokádu částečně demyelinizovaných axonů .
Sa nedávno uvedl, že fyziopatologický základ Uhthoffova fenoménu byl přisuzován demyelinizaci a následnému zmenšení průřezu axonů, čímž se snižuje rychlost vedení, a ztrátě internodálního vedení s predispozicí ke zpomalení a zablokování vedení. Oteplení může měnit elektrické vlastnosti demyelinizovaného axonu a blok vedení následuje důkladné zvýšení rychlosti zotavovacích procesů (aktivace draslíkových kanálů a inaktivace sodíkových kanálů), které předčí akční potenciál, generující procesy (aktivace sodíkových kanálů) .
Park et al. (2014) porovnávali výskyt a klinické rysy UP u japonských pacientů s neuromyelitis optica (NMO) a pacientů s RS. Jednalo se o první zprávu o výskytu UP u asijských pacientů s RS. Ptali se 135 po sobě jdoucích pacientů s RS a poruchou související s NMO (NMOrd), zda se u nich zhoršily neurologické příznaky po zvýšení tělesné teploty. Zahrnuli pacienty s typickými příznaky UP: slabost, smyslové příznaky (hypestezie, bolest a necitlivost) a zrakové příznaky (rozmazané vidění a ztráta zraku). Odpovědi byly získány od 54 pacientů s RS a 37 pacientů s NMOrd. Uhthoffův fenomén byl pozorován u 26 pacientů s RS (48,1 %) a 20 pacientů s NMOrd (54,1 %). Motorické a senzorické příznaky byly u obou onemocnění častější než příznaky zrakové. Výskyt UP se vyskytoval podobně u RS i NMOrd .
Muto et al. (2015) zkoumali četnost symptomů a příznaků, které byly dříve považovány za charakteristické pro RS, jako je Lhermittův příznak, UP a bolestivý tonický záchvat, u 128 japonských pacientů s RS a u 48 pacientů s Neuromyelitis Optica – NMO (pacienti s NMO-plus n = 30 nebo parciální NMO n = 18), což je další zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému (za většinu opticko-spinální formy RS se považuje NMO).
Univariační analýzy ukázaly, že tonické záchvaty, Lhermittův příznak, přetrvávající bolest, únava a pocit opasku byly častější u pacientů s NMO-plus než u pacientů s RS. Multivariační logistická regresní analýza ukázala, že paroxyzmální svědění, UP, Lhermittův příznak a pocit opasku byly charakterističtější pro NMO-plus než pro RS. Závěry autorů byly následující: několik klasických symptomů a příznaků RS se vyskytuje častěji u pacientů s NMO než u pacientů s RS, což může být způsobeno rozdíly v závažnosti zánětu a lokalizaci a extenzivitě demyelinizačních lézí .
Zvýšená tělesná teplota byla nedávno poprvé zaznamenána v roce 2014 u pacientů s relabující-remitentní roztroušenou sklerózou (RRMS). Vyšší tělesná teplota byla navíc spojena s horší únavou. Tato zjištění, která jsou velmi nová, mohou naznačovat novou patofyziologii UP. Leavitt et al. zkoumali tělesnou teplotu a její souvislost s únavou u italského vzorku 44 pacientů s RRMS a 44 zdravých kontrol. Zjistili zvýšenou tělesnou teplotu u vzorku pacientů s RRMS (průměr ± SD 37,06 ± ,26 °C) oproti zdravým kontrolám (průměr ± SD 36,89 ± 0,31 °C), t(86) = -2,80, P = 0,003). Vyšší tělesná teplota byla spojena s horší únavou, což podporuje představu endogenního zvýšení teploty u pacientů s RRMS jako nového patofyziologického faktoru, který je základem únavy. Tato zjištění poukázala na změnu paradigmatu působení tepla u RRMS, a to z exogenního (tj. UP) na endogenní. Ačkoli randomizované kontrolované studie chladicí léčby (tj. aspirin, chladicí oděvy) ke snížení únavy u RRMS byly úspěšné, zvážení endogenně zvýšené tělesné teploty jako základního cíle zlepší vývoj nových léčebných postupů .
V průřezové studii s 50 pacienty s RRMS Sumowski a Leavitt porovnali 40 zdravých kontrol a 22 pacientů se sekundární progresivní roztroušenou sklerózou (SPMS) a potvrdili, že tělesná teplota je zvýšená a souvisí s únavou u RRMS i bez vystavení teplu. Byl zjištěn velký vliv skupiny (P<,001, ηp(2)=,132), přičemž tělesná teplota byla vyšší u pacientů s RRMS (37,04°±,27 °C) oproti zdravým kontrolám (36,83°±,33 °C; P=,009) a pacientům se SPMS (36,75°±,39 °C; P=,001). Vyšší tělesná teplota u pacientů s RRMS byla spojena s horší celkovou únavou (FSS; rp=,315, P=,028) .