Celková anestezie, která je opakovaně označována za jeden z největších objevů moderní medicíny, si získala všeobecný respekt a uznání pro svou pozoruhodnou schopnost bezpečně uvést člověka do bezvědomí, po němž zůstane jen krátkodobá kocovina. Přibližně před deseti lety však začaly studie zpochybňovat předpoklad, že se mozek po celkové anestezii vrátí do původního stavu. Nikde není možnost dlouhodobé změny mozkových funkcí tak znepokojující jako v případě, kdy dítě potřebuje zákrok, který vyžaduje celkovou anestezii. Hromadící se preklinické údaje naznačují, že vystavení běžně používaným celkovým anestetikům v klíčových obdobích vývoje mozku může vést k apoptotické neurodegeneraci, ztrátě synapsí a kognitivním a behaviorálním deficitům, které přetrvávají s dospíváním organismu.1-4 Kromě toho neonatální expozice anestetikům mění neurogenezi a synaptogenezi u zvířat,5-8 což naznačuje, že anestetika ovlivňují neuroplasticitu.9 Mozek je nejzranitelnější vůči této neurotoxicitě a neuroplasticitě během růstového spurtu mozku, který odpovídá kritickému období synaptogeneze a prořezávání a tvarování synaptické architektury v závislosti na aktivitě.1,4 Protože se předpokládá, že synaptogeneze u člověka probíhá v období od konce těhotenství do 3 až 4 let věku, pak jsou kojenci a novorozenci, kteří potřebují celkovou anestezii v těchto letech, pravděpodobně ohroženi kognitivními nebo neurobehaviorálními následky, pokud lze údaje ze zvířat extrapolovat na člověka.
Toto tvrzení nás přivádí ke zprávě Sprunga a spol.10 v tomto čísle Mayo Clinic Proceedings, která odhaluje souvislost mezi celkovou anestezií v kojeneckém věku a rozvojem poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD). Tito badatelé retrospektivně přezkoumali nemocniční a školní záznamy dobře charakterizované kohorty dětí narozených v Rochesteru v MN v letech 1976 až 1982. Zjistili, že kumulativní výskyt diagnózy ADHD byl do 19 let věku více než 2krát vyšší u dětí, které podstoupily 2 nebo více zákroků vyžadujících celkovou anestezii před dosažením věku 2 let (7,3 % u neexponovaných dětí vs. 10,7 % po 1 expozici vs. 17,9 % po ≥ 2 expozicích).10 Údaje této zkoumané skupiny a dalších již naznačovaly souvislost mezi celkovou anestezií v kojeneckém věku a poruchami učení v pozdějším věku.11-13 Novinkou nejnovější studie Sprunga et al je však to, že jako první uvádí celkovou anestezii a chirurgický zákrok jako rizikové faktory pro ADHD, nejčastější neurobehaviorální poruchu v dětství. Vzhledem k tomu, že ADHD odráží dysfunkci kortikálních sítí,14 vyvolává toto zjištění střízlivou možnost, že četné zákroky a celková anestezie přeprogramují dětský mozek. V souladu s tím Sprung a spol.10 přilévají nový olej do ohně, který tvrdí, že celková anestezie při chirurgickém zákroku v kojeneckém věku přichází za cenu kognitivních a neurobehaviorálních poruch v pozdějším věku.
Práce Sprunga a spol.10 navazuje na působivou řadu studií od výzkumníků z Mayo Clinic, kteří se tímto tématem zabývají. Retrospektivně opakovaně vytěžili databázi ze stejné kohorty, i když s použitím různých věkových rozmezí (expozice od 0-2 nebo 0-4 let věku) a koncových bodů (poruchy učení, definované různě podle školních výsledků, testů úspěšnosti a/nebo potřeby individuálního vzdělávacího programu; a neurobehaviorální poruchy, definované přísně pomocí výzkumných kritérií pro ADHD).10-12 Bez ohledu na zvolený neurovývojový výsledek jsou výsledky studií Mayo Clinic nápadně konzistentní: jediná expozice celkové anestezii během chirurgického zákroku není spojena s nepříznivým kognitivním výsledkem, ale riziko následné kognitivní nebo neurobehaviorální abnormality je několikanásobně vyšší po vícenásobné expozici.10-12 Jiní badatelé využívající administrativní databázi uvádějí podobné souvislosti, přičemž u dětí v programu Medicaid, které podstoupily operaci tříselné kýly, je vyšší riziko, že u nich bude diagnostikována behaviorální abnormalita.13,15
Ne všechny studie se však shodují. Údaje z nizozemského registru dvojčat16 nezjistily žádný rozdíl ve výsledcích skupinových testů úspěšnosti mezi exponovanými a neexponovanými dvojčaty a jiná studie z Dánska nezjistila žádný vliv operace tříselné kýly provedené u pacienta v celkové anestezii v prvním roce života na studijní výsledky v dospívání.17
Retrospektivní, epidemiologické studie, jako je studie Sprunga a spol.10 , představují účinný a nákladově efektivní způsob, jak získat přehled o vývojových událostech u člověka, které se projevují spíše v řádu desetiletí než dnů. Tímto přístupem ke studiu poruch učení po operaci s celkovou anestezií výzkumníci z Mayo Clinic již značně posunuli naše znalosti a tato aktuální zpráva nás posouvá dále do oblasti možných souvislostí s emočně-behaviorálními syndromy.
Retrospektivní projekty, které využívají klinické nebo administrativní databáze, jsou však zatíženy nedostatky, které tito autoři uznávají jak zde, tak ve svých předchozích zprávách.10-12 Mezi obavy patří, že kohorta studovaná Sprungem a spol.10 podstoupila operaci s anestezií v letech 1976 až 1982. Od té doby se mnohé změnilo. Halotan, těkavé anestetikum používané v kohortě z Mayo Clinic a dalších z té doby, se dnes používá zřídka a standardy anesteziologické péče jsou takové, že tehdy nedostupné monitorovací technologie (pulzní oxymetrie k detekci hypoxie, kapnografie k prevenci hyperkarbie a hypokarbie a monitorování anestetik na konci přívodu) jsou dnes rutinou. Také proto, že kojenci mužského pohlaví potřebují operaci častěji než kojenci ženského pohlaví, byla exponovaná populace tvořena nepoměrně větším počtem mužů (jako je tomu ve většině dosavadních studií operací kojenců s anestezií). Tato genderová odchylka je potenciálně důležitá, protože mužský mozek může být ze své podstaty zranitelnější vůči určitým inzultům než ženský mozek, a to jak v důsledku faktorů závislých na hormonech, tak faktorů na hormonech nezávislých, a muži mají třikrát vyšší riziko ADHD než ženy nezávisle na vystavení zákroku, který vyžaduje celkovou anestezii.18,19 Osoby s ADHD navíc často trpí poruchami učení, což obraz dále zamotává. Sprung a spol.10 ve svém statistickém modelu korigovali pohlaví a analyzovali podskupinu pacientů s ADHD bez poruchy učení a přesto zjistili souvislost mezi vícenásobnou expozicí zákrokům s celkovou anestezií a ADHD, ale pacienti a kontrolní skupiny nebyli prospektivně porovnáváni podle těchto proměnných.
To, co chce samozřejmě každý vědět, je, zda zákrok s celkovou anestezií způsobuje poruchy učení a/nebo ADHD. Bohužel práce Sprunga a spol.10 ani dalších autorů používajících podobné metody10-13,15,17 nemohou poskytnout definitivní odpověď, protože návrhy studií nejsou schopny oddělit již existující sklon ke kognitivním a neurovývojovým poruchám u dětí, které potřebují operaci s anestezií, od vlivu celkové anestezie a samotné operace. Přesto je objevné, že výskyt ADHD v této studii a poruch učení v jiných je vyšší pouze u dětí, které podstoupily 2 a více zákroků vyžadujících anestetika. Zdravé kojence je třeba operovat s celkovou anestezií jen zřídkakdy jednou za 2 roky, natož 2 a vícekrát. Z 350 dětí, které podstoupily operaci s anestezií ve zprávě Sprunga a spol.10 , jich pouze 64 (18 %) spadalo do kategorie vícenásobné expozice. Proto je třeba být opatrný při vyvozování závěrů o souvislosti operace s anestezií v kojeneckém věku a dlouhodobého postižení, když je soubor tak malý. Navíc dítě, které vyžaduje více zákroků s celkovou anestezií v prvních 2 letech života, se pravděpodobně fenotypově liší od neexponovaných dětí (např. exponované děti měly nižší porodní hmotnost a gestační věk a více komorbidit než neexponované děti). Máme co do činění s problémem slepice nebo vejce? Způsobuje operace s anestezií u dětí kognitivní nebo neurovývojové problémy, nebo mají děti, které potřebují více zákroků, tyto problémy ab initio? Prospektivní randomizované studie, které v současné době probíhají, s největší pravděpodobností pomohou tyto otázky objasnit, ale nejdříve za 5 let.
Více zákroků s anestetiky také znamená větší expozici lékům. Jistě, všechny oči – a vina – se dosud upíraly na anestetika, a to z dobrého důvodu. Jak již bylo řečeno, údaje ze zvířat, včetně některých z primátů nehumánních, důsledně a přesvědčivě ukazují, že celková anestezie bez chirurgického zákroku v kritickém období vývoje mozku může změnit jeho strukturu a funkci.1-8 Předklinické údaje také podporují myšlenku, že delší expozice a kombinace léků, tedy podmínky často replikované klinicky, jsou z hlediska neurodegenerace horší než jednotlivé, krátké expozice. Anestetika a sedativa tedy v žádném případě nejsou z obliga jako potenciální vývojové neurotoxiny, zejména pokud se jedná o dlouhodobé nebo vícenásobné expozice anestetikům. Nikdo však nepodstupuje celkovou anestezii pro zábavu. Důvodem pro dlouhé nebo vícenásobné vystavení anestezii jsou dlouhé nebo vícenásobné zákroky. Ty zase obvykle odrážejí komplikovanější chirurgické onemocnění. Jak tedy Sprung a spol.10 pečlivě upozorňují, v rovnici rizika musí být zahrnuta i samotná operace (a další škodlivé zákroky).
Chirurgie je smyslový útok. To je u kojenců znepokojující, protože v raném dětství je smyslová zkušenost důležitým faktorem ovlivňujícím zapojení mozku. V žádném jiném období není mozek tak tvárný a výjimečně citlivý na řadu smyslových vlivů a vlivů prostředí jako v tzv. kritickém období, kdy působivě jednoduché smyslové manévry (např. zavření očí nebo zastřižení vousků u novorozených hlodavců) hluboce a trvale mění fyzickou strukturu a zapojení mozku.20 Sedativa a celková anestetika mohou být také schopna vyvolat takové přepojení, ale stejně tak i další události, které se vyskytují v souvislosti s nemocí kojenců, hospitalizací a operacemi.
Napadá mě stres, bolest a zánět. U zvířat ovlivňuje novorozenecký stres strukturu a funkci mozku tím, že snižuje neurotrofické faktory, neurogenezi a tvorbu synapsí.21 Stejně tak škodlivé podněty v raném věku zvyšují citlivost na bolest a remodelují dráhy bolesti.22 Obzvláště znepokojivý je zánět. Invazivní zákroky způsobují poškození tkání, které vyvolává periferní i centrální zánětlivé reakce, včetně zvýšení cytokinů, jako je interleukin 1β a tumor nekrotizující faktor α v plazmě, mozkomíšním moku a mozku, a zvyšuje reaktivitu imunokompetentních buněk v mozku.23,24 To je důležité, protože prozánětlivé proteiny modulují synaptickou plasticitu a hrají hlavní roli při tvarování synaptické architektury během vývoje.25 Neonatální bakteriální infekce totiž přeprogramuje mozek tak, že paměť závislá na hipokampu v dospělosti při následné imunitní výzvě ochabuje.26 Tento koncept podporují i nepřímé klinické důkazy. Novorozenecká sepse zvyšuje riziko vzniku neurovývojové poruchy v pozdějším věku, stres v kojeneckém věku zvyšuje zranitelnost vůči kognitivním deficitům a neuropsychiatrickým potížím v dospělosti a bolestivé zákroky v kojeneckém věku, včetně operací, jsou spojeny s větší citlivostí na bolest a následnou potřebou analgetik.27-29 To sice nedokazuje, že nepříjemné zákroky způsobují pozdější neurobehaviorální poruchy, stejně jako to nedokazují údaje prokazující souvislost s expozicí celkové anestezii, ale tento koncept zapadá do převládajícího názoru, že mnoho neuropsychiatrických poruch, které se projeví v pozdějším věku, má svůj původ ve vývojovém naprogramování událostmi v prostředí v kojeneckém věku.30 Proto se zdá být rozumné uvažovat o operaci a dalších zákrocích vyvolávajících stres nebo bolest spolu s celkovými anestetiky, která je činí snesitelnými, jako o událostech v prostředí, které stejně jako mnoho dalších jednotlivě nebo společně přeprogramují mozek kojence.
Tento koncepční rámec má důležité důsledky pro pochopení a potenciální zmírnění kognitivních a neurobehaviorálních poruch spojených s operací a anestezií u kojenců. Když už nic jiného, dostane nás mimo úzkou perspektivu, že když si jen pohrajeme s anesteziologickými podmínkami, problém se vyřeší. Vzhledem k laboratorním důkazům o neurodegeneraci a neuroplasticitě vyvolané anestetiky a vědomí, že některé anestetické látky (např. agonista α2-adrenergních receptorů dexmedetomidin a xenon) jsou méně neurotoxické než jiné,31,32 mohou být anestetické podmínky důležité. Změny praxe točící se kolem anesteziologického managementu jako takové stojí za prozkoumání; protože však řeší pouze malý, časově omezený aspekt širšího obrazu, mohou být nedostatečné k podstatnému zlepšení kognitivních a neurobehaviorálních výsledků kojenců, kteří byli podrobeni vícečetným operacím s použitím celkových anestetik.
Vzhledem k závažnosti předpokládaného problému a složitosti vývoje lidského mozku jsme zastánci širšího pohledu. Zvládání bolesti kojenců si zaslouží pozornost, stejně jako nízkonákladové, málo rizikové, netechnické zásahy zaměřené na minimalizaci hluku, omezení narušení spánku a omezení období odloučení matky (které je jedním z nejsilnějších stresorů v kojeneckém věku). Některé z nich se testují na jednotkách intenzivní péče o kojence, kde je zlepšení neurologického vývoje předčasně narozených dětí výzvou, a tato zkušenost může být podkladem pro práci s kojenci s méně závažným onemocněním.33 A konečně, za předpokladu epigenetické role zánětu mohou být cestou vpřed protizánětlivé látky, včetně anestetik se silným protizánětlivým profilem. Tento přístup byl nedávno úspěšný při zmírňování krátkodobých poruch učení spojených s operací holenní kosti u dospělých hlodavců,23,24 ale není známo, zda by byl prospěšný během neurovývoje.
Pro rodiče, zdravotníky a regulační orgány to vše vyvolává obtížné otázky, na které neexistují jednoduché odpovědi. Jedním z povzbudivých poznatků ze studií na lidech, včetně studie Sprunga a kol. je, že se zdá, že jediná, relativně krátká operace s celkovým anestetikem v kojeneckém věku nemá vliv na následný kognitivní a neurobehaviorální vývoj (i když jediná dlouhá expozice může být problematická).10-12 Protože většina operací u kojenců je krátká, je to vítaná a uklidňující zpráva pro rodiče, kteří čelí děsivé vyhlídce, že dítě bude při zákroku potřebovat celkovou anestezii. Jinak jsme stále z velké části v nevědomosti.
Dokud nebudeme vědět, zda je výsledek předurčen charakteristikami pacienta, nebo zda je ovlivněn specifickými vlastnostmi anestezie a operace a jaké tyto vlastnosti mohou být, budou snahy o zvýšení bezpečnosti zákroků, které vyžadují celkovou anestezii u kojenců, bez ohledu na to, jak rozumné a dobře míněné jsou, na měkké půdě. Proto je naléhavě zapotřebí další předklinický a klinický výzkum, včetně prospektivních, randomizovaných a kontrolovaných studií a neurozobrazování struktury a funkce mozku kojenců po operaci a anestezii. Do té doby je nezbytné si uvědomit, že stále neexistuje žádný důkaz, že vystavení novorozenců chirurgickému zákroku s celkovou anestezií způsobuje nepříznivé neurologické vývojové výsledky u lidí. Proto kromě přijetí rozumných preventivních opatření (např. co nejkratší expozice, co nejdelší kontakt s matkou) je nejlepší rozhodnout se pro operaci s anestezií u kojence na základě toho, co je známo o indikacích a přínosech zákroku a celkové anestezie, než na základě toho, co není známo, ale čeho se obáváme.