PMC

Chromozomální mozaika byla původně definována jako přítomnost buněk lišících se svým chromozomálním komplementem u téhož jedince . Přestože je chromozomální mozaika opakovaně registrována při cytogenetické analýze, jednom z nejběžnějších genetických vyšetření v lékařské genetice , její význam zůstává obvykle nedoceněn. Nicméně v posledním desetiletí stále více studií prokázalo, že chromozomální mozaika skutečně přispívá k lidské rozmanitosti , nemocem , časnému prenatálnímu vývoji mozku a stárnutí . Skutečný biomedicínský význam chromozomálního mozaicismu u člověka je však sotva znám.

Jedna z předchozích studií publikovaných v časopise Molecular Cytogenetics přinesla důkazy o tom, že chromozomální mozaicismus hraje roli při vzniku meiotických aneuploidií, o nichž je známo, že jsou hlavní genetickou příčinou prenatální smrti člověka a vrozených vývojových vad/poruch učení . Studiem chromozomu 21 v ovariálních buňkách normálních ženských plodů se profesorce Maj Hultenové a jejím kolegům podařilo experimentálně podpořit jejich původní hypotézu, podle níž jsou meiotické aneuploidie u lidských konceptů důsledkem ovariálního zárodečného mozaicismu, který vzniká během normálního prenatálního vývoje . Tyto údaje dobře odpovídají současným představám o aneuploidii v biologii, které v podstatě vycházejí ze studií trizomie 21 (Downův syndrom) . Přesněji řečeno, tato zjištění mohou vysvětlit vliv věku matky, opakovaný výskyt aneuploidií při dalších početích a abnormální vzorce rekombinace matky, které byly dříve zjištěny pomocí vazebných analýz . Ačkoli myšlenka předložená v tomto článku způsobila převrat v našem uvažování o mateřské meiotické aneuploidii a naznačuje, že na počátku meiotické aneuploidie stojí mitotická aneuploidie, existovalo pro tuto hypotézu silné experimentální zázemí. Zaprvé bylo nedávno zjištěno, že chromozomální mozaika je u lidských plodů častá a u spontánních potratů dosahuje 25 % . Kromě toho je známým jevem omezení chromozomálního mozaicismu na specifickou tkáň. Již v roce 1983 Kalousek a Dill popsali existenci chromozomálního mozaicismu omezeného výhradně na placentu (confined placental mosaicism) . Přibližně před rokem bylo prokázáno, že somatický chromozomální mozaicizmus se omezuje na vyvíjející se lidský mozek u významné části normálních lidských početí. Dále bylo zjištěno, že nárůst mozaikové aneuploidie ve vyvíjejícím se lidském mozku je nedílnou součástí prenatálního vývoje centrální nervové soustavy člověka .

Z toho lze vyvodit závěr: (i) chromozomální mozaika je u lidských plodů velmi častá; (ii) chromozomální mozaika se omezuje jak na extraembryonální tkáně (placenta), tak na embryonální tkáně (centrální nervový systém a ovariální tkáň). Je důvodné podezření, že posledně jmenovaný by mohl být jedním z hlavních zdrojů lidské tkáňově specifické patologie nebo multisystémových onemocnění (včetně těch, která vznikají v důsledku meiotických chyb), jak ukázal M. Hulten a jeho kolegové i předchozí publikace . Abychom pochopili, zda má chromozomální mozaika potenciál zprostředkovat mezibuněčnou diverzitu (somatické variace genomu u nepostižených jedinců), je třeba se zabývat studiemi provedenými za účelem odhalení skutečné míry variability počtu chromozomů mezi buňkami v nepostižených lidských tkáních (tabulka (Table1).1). Je třeba poznamenat, že téměř všechny tkáně, pokud jsou důkladně analyzovány molekulárně cytogenetickou technikou, vykazují aneuploidní buňky. Můžeme tedy zdůraznit hlavní obtíž studií zaměřených na odhalení účinků chromozomálního mozaicismu vztahující se k definici nepatogenní úrovně aneuploidie ve tkáni. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).

Zaměření na nemoci spojené s chromozomálním mozaiismem, lze zaznamenat široké spektrum patologie spojené s tímto typem somatických genomových variací od případů chromozomálních syndromů až po komplexní neuropsychiatrická a imunitní onemocnění . Prof. Hulten a jeho kolegové přidali do „seznamu nemocí chromozomálního mozaicismu“ meioticky vzniklé aneuploidní syndromy. Kromě toho navrhují, aby nejčastější genetická příčina prenatálních úmrtí vznikla také na základě chromozomálního mozaicismu. V tabulce22 je uveden přehled současných poznatků o podílu chromozomálního mozaicismu na lidské prenatální úmrtnosti a postnatální morbiditě. Můžeme konstatovat, že ohraničení chromozomálního mozaicismu je pravděpodobně příčinou tkáňově specifických dysfunkcí, jejichž příkladem jsou onemocnění mozku a mozkové a ovariální tkáně plodu . Z toho vyplývá, že pokusy o určení úlohy chromozomálního mozaicismu v lidské patologii by měly přímo hodnotit poruchy funkce tkání. Bohužel vzhledem k omezené dostupnosti většiny lidských tkání pro rozšířené genetické studie a složitosti molekulárně cytogenetických analýz nízkoúrovňových aneuploidií jsou taková hodnocení vzácná. Dosud byly pomocí molekulárně cytogenetických technik s vysokým rozlišením hodnoceny pouze nervové a ovariální tkáně . Nicméně tkáně (buněčné typy) častěji používané pro cytogenetické studie (krevní lymfocyty, kožní fibroblasty, choriové klky atd.) mohou také poskytnout podporu hypotézám naznačujícím, že chromozomální mozaika je možným genetickým mechanismem, který je základem různých lidských onemocnění . Související studie navíc vnesly světlo do pochopení podstaty některých monogenních onemocnění, která jsou pozorována u mužů navzdory letalitě (např. Rettův syndrom) . Bez ohledu na tyto úspěchy je chromozomální mozaika stále nedostatečně popsaným jevem. Uznává se, že to souvisí s technickými problémy, které se vyskytují při pokusech o detekci chromozomálního mozaicismu . Zabýváme-li se technickou stránkou molekulárně cytogenetické analýzy somatických genomových variací, můžeme dojít k neradostnému závěru, že současné úspěchy v této oblasti jsou neúměrně oceňovány, což vede ke zpomalení výzkumu somatických genomových variací. Při pohledu na nedávné pokroky v interfázní cytogenetice je třeba konstatovat, že mocný metodický základ pro průzkum chromozomálního mozaicismu s vysokým rozlišením existuje . Příklady takových studií jsou naštěstí v dostupné literatuře přítomny . V této souvislosti je třeba zmínit vývoj molekulárně cytogenetické techniky (interfázní chromozomově specifické vícebarevné proužkování), která umožňuje vizualizaci celého interfázního chromozomu v buňce , příkladem je obrázek Obrázek1.1. Výzkumníci somatické variability genomu tak musí věnovat pozornost tomuto vývoji molekulární cytogenetiky.

Aneuploidie ve fetálním lidském mozku. Interfázové vícebarevné proužkování specifické pro chromozomy (ICS-MCB) umožňující čárový kód obrazu celého chromozomu 9 v jeho celistvosti; zleva doprava: monozomie, disomie (normální chromozomální doplněk) a trizomie (částečně reprodukováno z Yurov et al. , článek s otevřeným přístupem šířený za podmínek Creative Commons Attribution License).

Protože chromozomální mozaika se s větší pravděpodobností projeví jako aneuploidie, zdá se důležité vymezit způsob, jakým k aneuploidii dochází v průběhu ontogeneze neboli „cestu aneuploidizace“ (obrázek (Figure2).2). Současné údaje naznačují, že aneuploidizace představuje proces, který doprovází vývoj člověka. Jako devastující stav způsobuje aneuploidie prenatální smrt a/nebo chromozomální syndromy spojené s těžkým vývojovým opožděním těžko slučitelným se životem . Vývoj lidského centrálního nervového systému ukazuje, že aneuploidie by měla být odstraněna, pokud nevznikne patogenní stav . Proto u člověka existuje proces „antianeuploidizace“ (viz legenda k obrázku2)2) , který je nutný k tomu, aby se z lidského početí vyvinul novorozenec a následně se vyvíjel po celé postnatální období života. Zdá se však, že „antianeuploidizace“ se během lidského stárnutí zpomaluje, což pravděpodobně souvisí se stárnutím nebo nádorovým bujením. Druhá možnost je podporována současnými koncepty ve výzkumu rakoviny a stárnutí . Dráha aneuploidizace se tedy zdá být jakousi univerzální kaskádou procesů, která vede k lidským onemocněním v závislosti na výkonu opozičních procesů, které jsme arbitrárně nazvali „antianeuploidizace“. Naopak rovnováha mezi aneuploidizací a „antianeuploidizací“ zajišťuje lidskému organismu normální vývoj, pokud se „antianeuploidizace“ nezpomalí (obrázek (Obrázek2).2). Domníváme se, že aneuploidizace tkáně by měla být klíčovým procesem pro vznik dysfunkce. Tím, že je omezena na specifickou buněčnou populaci, pravděpodobně způsobuje tumorigenezi, zatímco celá tkáň postižená aneuploidií by měla degenerovat. To částečně podporují údaje o onemocněních mozku . Nehledě na to je třeba tyto lákavé hypotézy týkající se aneuploidizace, které předpokládají souvislost chromozomálního mozaicismu s lidskými chorobami, ověřit.

Sdělení, které inspirovalo toto sdělení, se zabývá základní stránkou výzkumu chromozomového mozaicismu. V časopise Molecular Cytogenetics však byla publikována řada původních výzkumů, které věnovaly pozornost praktické stránce chromozomálního mozaicismu . Ty ukázaly, že chromozomální mozaika je nezanedbatelný jev, se kterým se často setkáváme při výzkumu malých nadpočetných markerových chromozomů (sSMC) . Dále poskytly důkazy o tom, že mozaikovité strukturní chromozomové přestavby se pravděpodobně vyskytují častěji, než se dosud předpokládalo . Ve světle studia sSMC je třeba navíc zmínit, že chromozomální mozaika může být kryptická a dynamická . Jako první se označuje výskyt složitějších mozaik, než se odhalí po karyotypizaci . Druhým se rozumí výskyt nové genetické nerovnováhy z již abnormální buňky nebo mozaiky vyplývající z behaviorálních zvláštností přestavěného chromozomu . Tyto dva typy chromozomálního mozaicismu vyžadují použití molekulárně cytogenetických technik s vysokým rozlišením, tj. subcenM-FISH nebo multicolor banding (MCB) . To nás vrací zpět k technické stránce detekce chromozomového mozaicismu a nutí opět k závěru, že studium chromozomového mozaicismu bez zohlednění nových molekulárně cytogenetických technik je téměř zbytečné. Zde je třeba zmínit přístupy screeningu genomu s vysokým rozlišením založené na array-CGH. Tyto molekulárně cytogenetické techniky jsou mimořádně výkonné pro vymezení chromozomálních zlomových bodů, identifikaci nových mikrodelečních syndromů a odhalení genomických variací ve zdraví a nemoci . Díky souvisejícím možnostem se techniky založené na array-CGH staly téměř nejpopulárnějšími v současné lékařské genetice. Příbuzné přístupy jsou však špatně použitelné (nebo dokonce zcela nepoužitelné) pro odhalování nízkoúrovňového, kryptického a dynamického mozaicismu. Proto genomové screeningy pomocí array-CGH opomíjejí případy chromozomálního mozaicismu. Tento bod by měli vzít v úvahu i výzkumníci, kteří plánují studovat tento typ mezibuněčných (somatických) genomových variací.

Závěrem našeho přehledu chromozomálního mozaicismu ve světle nejnovějších biomedicínských úspěchů je třeba zdůraznit několik bodů: (i) mezibuněčné variace projevující se jako chromozomální mozaika se pravděpodobně podílejí na genetické rozmanitosti; (ii) významná část lidských patogenních stavů je spojena s chromozomální mozaikou; (iii) chromozomální mozaika je stále nedoceněný biomedicínský fenomén, který vyžaduje další hodnocení ; (iv) současná molekulární cytogenetika disponuje dostatečně výkonnými nástroji pro odhalení role chromozomální mozaiky. Společně navrhují, aby budoucí biomedicínský výzkum zahrnoval studium chromozomálního mozaicismu, které má potenciál poskytnout nám nové poznatky o patobiologii lidských onemocnění a napomoci našemu pochopení mezibuněčných genomových variací.