Analýza založená na více platformách identifikovala čtyři hlavní klastry papilárního karcinomu ledvin (RCC). Klastr C1 představoval převážně papilární RCC typu 1 a byl silně spojen se ziskem chromozomu 7 a 17, mutací MET a časným stadiem vývoje nádoru. Shluk C2a byl převážně papilární RCC typu 2 v raném stadiu, zatímco shluk C2b se skládal výhradně z papilárních RCC typu 2 a neklasifikovaných papilárních RCC a byl spojen s vyšším stadiem nádoru a mutací genů SETD2, PBRM1 a BAP1. Shluk C2c se skládal výhradně z papilárních RCC typu 2 a neklasifikovaných papilárních RCC a vykazoval fenotyp CpG ostrovního metylátoru (CIMP). Nejlepší přežití bylo spojeno se shluky C1 a C2a, zatímco pacienti s nádory ze shluku C2b měli horší přežití. Klastr C2c byl spojen s nejhorším přežitím.
Renální karcinom (RCC), nejčastější forma rakoviny ledvin u dospělých, není jediné onemocnění, ale spíše soubor různých typů nádorů, které jsou způsobeny odlišnými genetickými změnami vznikajícími ve stejné tkáni. Papilární RCC představuje 15 až 20 % diagnóz RCC a může se projevovat jako agresivní, solitární nádor nebo jako mnohočetné, pomalu rostoucí nádory.
Samotný papilární RCC má dva hlavní podtypy, typ 1 a typ 2, které se rozlišují histologicky. O genetické podstatě nedědičného papilárního RCC je v současné době známo jen málo a pacienti jsou léčeni pouze na základě stadia onemocnění. Pokud je onemocnění zachyceno včas, lze jej obvykle vyléčit chirurgicky. Pro pokročilé onemocnění však neexistují žádné účinné formy léčby. S cílem získat přehled o tomto složitém typu nádoru ledvin provedl doktor W. Marston Linehan, vedoucí oddělení urologické onkologie CCR, a řada jeho kolegů z výzkumné sítě The Cancer Genome Atlas Research Network rozsáhlou genomickou analýzu 161 papilárních nádorů RCC ve studii publikované v časopise New England Journal of Medicine v listopadu 2015.
Na základě histologie nádoru vědci identifikovali 75 nádorů typu 1, 60 nádorů typu 2 a 26 nádorů, které nebylo možné zařadit do kategorie typu 1 nebo typu 2.
Na základě histologie nádorů vědci identifikovali 75 nádorů typu 1, 60 nádorů typu 2 a 26 nádorů, které nebylo možné zařadit do kategorie typu 1 nebo typu 2. Většina nádorů typu 1 byla lokalizovaná (stadium I), zatímco nádory typu 2 byly častěji pokročilé nebo metastazující (stadium III nebo IV), což odpovídá předchozím studiím. Analýza chromozomových změn odhalila tři podskupiny.
Jedna skupina, tvořená převážně nádory typu 1 a dalšími nádory nízkého stupně, vykazovala chromozomální zisky, zejména chromozomů 7 a 17. V druhé skupině, tvořené nádory typu 1 a dalšími nádory nízkého stupně, byly zjištěny chromozomální zisky. Další dvě skupiny zahrnovaly převážně nádory 2. typu. Jedna z nich vykazovala jen málo změn v počtu kopií genomu, zatímco druhá měla četné ztráty chromozomů a byla spojena s horším přežitím pacientů.
Výzkumníci poté sekvenovali exprimované oblasti genomů ve 157 nádorech, aby identifikovali potenciální mutace. Mezi významně mutované geny patřily MET, SETD2, NF2, KDM6A a SMARCB1, které byly změněny u 24 % nádorů. Vyhodnocení genů dříve spojovaných s rakovinou odhalilo šest dalších významně mutovaných genů: FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 a TP53, které zvýšily počet nádorů se změnami na 36 procent. Několik z identifikovaných genů je součástí dobře známých drah spojených s rakovinou, včetně signální dráhy Hippo, komplexu SWI/SNF a komplexů pro modifikaci chromatinu, a byly mutovány jak v nádorech typu 1, tak v nádorech typu 2. Zjistili jsme, že některé z těchto genů jsou součástí dobře známých drah spojených s rakovinou. Identifikovali také fúze genů zahrnující TFE3 a TFEB, které byly dříve spojovány s papilárním RCC.
Při zkoumání změn podle podtypu papilárního RCC vědci zjistili několik změn, které byly pro každý z nich specifické. Například většina mutací MET byla identifikována u nádorů typu 1. V případě nádorů typu 2 se jednalo o mutace MET. To zahrnovalo expresi alternativního transkriptu MET RNA, který může mít za následek aktivaci MET nezávislou na ligandu. Naproti tomu změny v CDKN2A, způsobené ztrátou chromozomu 9p21, a mutace v SETD2, BAP1 a PBRM1 byly spojeny s nádory 2. typu. Výzkumníci také identifikovali četné lokusy se somaticky zvýšenou metylací DNA u devíti nádorů, které byly ve shodné zdravé tkáni nemetylované, což označili jako CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). Osm z těchto nádorů bylo typu 2 a pacienti s nádory spojenými s CIMP byli v době diagnózy mladší a měli výrazně nižší šanci na přežití.
Kombinací analýz změn počtu kopií, metylace DNA, hladin messenger RNA a mikroRNA a exprese proteinů výzkumníci identifikovali čtyři klastry nádorů. Klastr C1 byl obohacen o nádory typu 1 a byl spojen se ziskem chromozomu 7, mutací MET a časným stadiem vývoje nádoru. Shluk C2a byl převážně typu 2, ale byl také spojen s časným stadiem vývoje nádoru a také s metylačním vzorcem DNA, tzv. shlukem 2. Nádorový klastr C2b se skládal výhradně z typu 2 a neklasifikovaných papilárních RCC a byl spojen s pokročilým vývojem nádoru, mutací SETD2 a druhým metylačním vzorcem, klastr 1. A konečně papilární RCC asociované s CIMP tvořily shluk C2c. Jedním z charakteristických rysů nádorů typu 2, který vyplynul z kombinované analýzy, byla zvýšená exprese dráhy NRF2-antioxidant response element (ARE), příkladem je exprese dobře známého genu NRF2-ARE NQO1. Exprese NQO1 byla nejnižší u nádorů klastru C1, střední u nádorů klastru C2a a C2b a nejvyšší u nádorů klastru C2c. Zajímavé je, že zvýšená exprese NQO1 byla spojena se sníženým přežitím.
Vědci si všimli, že některé nádory postrádaly zjevné mutace způsobující rakovinu. Manuální hodnocení odhalilo u 27 % nádorů mutace ve známých genech souvisejících s rakovinou, včetně PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 a rodin MLL a ARID. Většina ze zbývajících 37 nádorů byla typu 1 a vykazovala zisk chromozomu 7, který je pozorován u řady jiných typů nádorů a mohl by být hnací událostí, protože je spojen se zvýšenou expresí MET. Další geny na chromozomu 7, včetně EGFR, však brání definitivní identifikaci specifického hnacího genu u těchto nádorů.
Souhrnně analýzy provedené vědci ukázaly, že papilární RCC typu 1 a typu 2 jsou dvě odlišná onemocnění a že typ 2 lze dále rozdělit do tří podskupin. Tato lepší klasifikace papilárního RCC může vést k vývoji specifičtější cílené léčby a také ke zlepšení léčby onemocnění a návrhu klinických studií.
Související zdroje:
Najděte otevřené klinické studie v naší pobočce urologické onkologie.
Doplňková data v NCI Genomic Data Commons
Chcete-li se o papilárním RCC dozvědět více, navštivte:
Papilární renální karcinom
Papilární renální karcinom – My Pediatric and Adult Rare Tumor Network
Hereditární papilární renální karcinom