Je známo, že řada léčivých přípravků ovlivňuje metabolismus repaglinidu. Lékař by proto měl vzít v úvahu možné interakce: Údaje in vitro naznačují, že repaglinid je metabolizován převážně CYP2C8, ale také CYP3A4. Klinické údaje u zdravých dobrovolníků potvrzují, že CYP2C8 je nejdůležitějším enzymem podílejícím se na metabolismu repaglinidu, přičemž CYP3A4 hraje menší roli, ale relativní podíl CYP3A4 se může zvýšit, pokud je CYP2C8 inhibován. Metabolismus, a tím i clearance repaglinidu, se proto může měnit působením látek, které inhibicí nebo indukcí ovlivňují tyto enzymy cytochromu P-450. Zvláštní opatrnosti je třeba při současném podávání inhibitorů CYP2C8 i 3A4 s repaglinidem.Na základě údajů in vitro se zdá, že repaglinid je substrátem pro aktivní jaterní vychytávání (transportní protein organických aniontů OATP1B1). Látky, které inhibují OATP1B1, mohou rovněž potenciálně zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu, jak bylo prokázáno u ciklosporinu (viz níže).Následující látky mohou zvyšovat a/nebo prodlužovat hypoglykemický účinek repaglinidu: Gemfibrozil, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, deferasirox, klopidogrel, jiné antidiabetické látky, inhibitory monoaminooxidázy (MAOI), neselektivní beta-blokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), salicyláty, NSAID, oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.Současné podávání gemfibrozilu (600 mg dvakrát denně), inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) zvýšilo u zdravých dobrovolníků AUC repaglinidu 8,1krát a Cmax 2,4krát. Poločas byl prodloužen z 1,3 h na 3,7 h, což pravděpodobně vedlo ke zvýšení a prodloužení účinku repaglinidu na snížení hladiny glukózy v krvi, a plazmatická koncentrace repaglinidu v 7 h byla gemfibrozilem zvýšena 28,6krát. Současné užívání gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikováno (viz bod 4.3). současné podávání trimetoprimu (160 mg dvakrát denně), středně silného inhibitoru CYP2C8, a repaglinidu (jednotlivá dávka 0,25 mg) zvýšilo AUC, Cmax a t½ repaglinidu (1,6krát, 1,4krát a 1,2krát) bez statisticky významného vlivu na hladiny glukózy v krvi. Tato absence farmakodynamického účinku byla pozorována u subterapeutické dávky repaglinidu. Vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil této kombinace nebyl stanoven při dávkách vyšších než 0,25 mg pro repaglinid a 320 mg pro trimethoprim, je třeba se vyhnout současnému užívání trimethoprimu s repaglinidem. Pokud je souběžné užívání nezbytné, mělo by být prováděno pečlivé monitorování glykémie a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4). rifampicin, silný induktor CYP3A4, ale také CYP2C8, působí jako induktor i inhibitor metabolismu repaglinidu. Sedmidenní předléčení rifampicinem (600 mg) s následným současným podáním repaglinidu (jednorázová dávka 4 mg) sedmý den vedlo k 50% snížení AUC (účinek kombinované indukce a inhibice). Při podání repaglinidu 24 hodin po poslední dávce rifampicinu bylo pozorováno 80% snížení AUC repaglinidu (účinek samotné indukce). Současné užívání rifampicinu a repaglinidu by proto mohlo vyvolat potřebu úpravy dávky repaglinidu, která by měla vycházet z pečlivě sledovaných koncentrací glukózy v krvi jak při zahájení léčby rifampicinem (akutní inhibice), tak po podání dávky (smíšená inhibice a indukce), při vysazení (samotná indukce) a přibližně do dvou týdnů po vysazení rifampicinu, kdy již není přítomen indukční účinek rifampicinu. Nelze vyloučit, že podobný účinek mohou mít i jiné induktory, např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná Vliv ketokonazolu, prototypu silných a kompetitivních inhibitorů CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu byl studován u zdravých osob. Současné podávání 200 mg ketokonazolu zvýšilo repaglinid (AUC a Cmax) 1,2krát, přičemž profily koncentrací glukózy v krvi se při současném podávání (jednotlivá dávka 4 mg repaglinidu) změnily o méně než 8 %. Současné podávání 100 mg itrakonazolu, inhibitoru CYP3A4, bylo rovněž studováno u zdravých dobrovolníků a zvýšilo AUC 1,4krát. U zdravých dobrovolníků nebyl pozorován žádný významný vliv na hladinu glukózy. V interakční studii u zdravých dobrovolníků zvýšilo současné podávání 250 mg klaritromycinu, silného mechanického inhibitoru CYP3A4, mírně repaglinid (AUC) 1,4krát a Cmax 1,7krát a zvýšilo průměrný přírůstek AUC sérového inzulinu 1,5krát a maximální koncentraci 1,6krát. Přesný mechanismus této interakce není jasný. ve studii provedené na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání repaglinidu (jednorázová dávka 0,25 mg) a ciklosporinu (opakovaná dávka 100 mg) AUC repaglinidu a Cmax přibližně 2,5krát, resp. 1,8krát. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla stanovena u dávek vyšších než 0,25 mg repaglinidu, je třeba se vyhnout současnému užívání ciklosporinu s repaglinidem. Pokud se kombinace jeví jako nezbytná, mělo by být provedeno pečlivé klinické monitorování a monitorování hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4).V interakční studii se zdravými dobrovolníky bylo souběžné podávání deferasiroxu (30 mg/kg/den, 4 dny), středně silného inhibitoru CYP2C8 a CYP3A4, a repaglinidu (jednotlivá dávka, 0.5 mg) vedlo ke zvýšení systémové expozice repaglinidu (AUC) na 2,3násobek (90 % CI ) kontroly, 1,6násobnému (90 % CI ) zvýšení Cmax a malému, významnému snížení hodnot glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že interakce nebyla stanovena u dávek vyšších než 0,5 mg repaglinidu, je třeba se vyhnout současnému užívání deferasiroxu s repaglinidem. Pokud se kombinace jeví jako nezbytná, mělo by být provedeno pečlivé klinické monitorování a monitorování hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4). v interakční studii se zdravými dobrovolníky zvýšilo současné podávání klopidogrelu (300 mg nasycovací dávky), inhibitoru CYP2C8, expozici repaglinidu (AUC0∞) 5,1krát a pokračující podávání (75 mg denní dávky) zvýšilo expozici repaglinidu (AUC0∞) 3,9krát. Bylo pozorováno malé, významné snížení hodnot glukózy v krvi. Vzhledem k tomu, že bezpečnostní profil souběžné léčby nebyl u těchto pacientů stanoven, je třeba se souběžnému užívání klopidogrelu a repaglinidu vyhnout. Pokud je souběžné užívání nezbytné, mělo by být prováděno pečlivé monitorování glykémie a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.4). β-blokátory mohou maskovat příznaky hypoglykémie.Současné podávání cimetidinu, nifedipinu, estrogenu nebo simvastatinu s repaglinidem, což jsou všechno substráty CYP3A4, významně nezměnilo farmakokinetické parametry repaglinidu. repaglinid neměl při podávání zdravým dobrovolníkům žádný klinicky relevantní vliv na farmakokinetické vlastnosti digoxinu, teofylinu nebo warfarinu v ustáleném stavu. Úprava dávkování těchto látek při současném podávání s repaglinidem proto není nutná. následující látky mohou snižovat hypoglykemický účinek repaglinidu: Perorální kontraceptiva, rifampicin, barbituráty, karbamazepin, thiazidy, kortikosteroidy, danazol, hormony štítné žlázy a sympatomimetika.Pokud jsou tyto léky podávány nebo vysazeny pacientovi, který dostává repaglinid, měl by být pacient pečlivě sledován, zda nedochází ke změnám v kontrole glykémie. pokud je repaglinid používán společně s jinými léčivými přípravky, které se vylučují převážně žlučí, jako je repaglinid, je třeba zvážit případné interakce.
Pediatrická populace
U dětí a dospívajících nebyly provedeny žádné interakční studie.