Rozdíly v rizikových faktorech pro nedávné malé subkortikální infarkty s velikostí, tvarem a lokalizací infarktu

Úvod

V roce 1982 popsal Fisher1 2 možné arteriální patologie, které vedly k nedávnému malému subkortikálnímu infarktu: a arteriolosklerózu, která je spojena s většími infarkty. Aterom mateřské tepny, například střední mozkové tepny, by mohl postihnout i perforující arteriolu a mohl by být příčinou větších lakunárních infarktů bazálních ganglií, například pokud by bylo postiženo několik perforujících arteriol současně.2 Tato patologická vyšetření však byla většinou provedena pozdě po cévní mozkové příhodě, což ztěžuje určení příčiny indexové příhody. Nedávná širší dostupnost sagitálních a koronálních zobrazení při diagnostickém zobrazování zvýšila povědomí o tom, že některé recentní lakunární infarkty mohou být dlouhé nebo tubulární, což vedlo k domněnce, že takové infarkty tvoří samostatnou podskupinu lakunárních mozkových příhod rozpoznatelnou podle jejich tubulárního tvaru3 a umístění v bazálních gangliích, která může mít odlišnou patogenezi (obr. 1). Tato podskupina lakunárních cévních mozkových příhod byla také spojena s progresivním subakutním neurologickým zhoršením po počáteční prezentaci.4,5

Obecně mají pacienti s lakunární ischemickou cévní mozkovou příhodou jiný profil rizikových faktorů než ostatní podtypy nelakunárních cévních mozkových příhod,6 s menším počtem ipsilaterálních embolických zdrojů (např. kardioembolická nebo karotická stenóza) a menším počtem známek ateromu velkých tepen jinde (např. ischemická choroba srdeční).

Souvislost mezi většími, tubulárními lakunárními infarkty v bazálních gangliích a profilem rizikových faktorů podobným jiným ateromatózním stavům by znamenala, že tyto infarkty jsou ateromatózní povahy. Studie, které zkoumaly, zda lakunární infarkty různé velikosti, tvaru a umístění mají různé rizikové faktory nebo potenciální příčiny cévní mozkové příhody, však přinesly rozporuplné nebo neúplné výsledky (tab. 1).3,7–11 Hence, we investigated patients with a clinical and magnetic resonance diffusion-weighted imaging (DWI) confirmed diagnosis of lacunar ischemic stroke to determine whether clinical features and risk factors varied with the size, shape, or location of the lacunar infarct.

Metody

Nábor pacientů

Zkoumali jsme údaje ze 3 existujících prospektivních studií cévních mozkových příhod a identifikovali jsme všechny pacienty se symptomatickým lakunárním infarktem potvrzeným magnetickou rezonancí DWI, kteří měli EKG i karotický dopplerovský ultrazvuk. Do analýzy jsme zahrnuli 2 prospektivní observační studie z regionální služby pro cévní mozkové příhody v Edinburghu (1 publikovaná,12 1 nyní ukončený nábor) a konsekutivní pacienty s lakunární cévní mozkovou příhodou přijaté na jednotku pro cévní mozkové příhody v univerzitní nemocnici Careggi ve Florencii. Všechny studie byly schváleny příslušnou etickou komisí pro výzkum. Nábor pacientů probíhal v Edinburghu v letech 2005 až 2007 a 2010 až 2012 a ve Florencii v letech 2007 až 2011.

Hodnocení pacientů

Všichni pacienti byli při prezentaci hodnoceni pomocí strukturovaného úplného klinického hodnocení specialistou na cévní mozkové příhody a pomocí MRI při 1,5 T, včetně DWI, T1 vážených, T2 vážených, fluid-attenuated inversion recovery a T2* vážených snímků. Klinické hodnocení zahrnovalo skóre National Institutes of Health Stroke Scale; pokud se příznaky v době prezentace zlepšovaly, odhadli jsme nejhorší skóre National Institutes of Health Stroke Scale z anamnézy. Zaznamenali jsme anamnézu, včetně následujících stavů: hypertenze (předchozí diagnóza hypertenze nebo krevní tlak ≥ 140/90 mm Hg); diabetes mellitus; hypercholesterolemie (předchozí diagnóza nebo hladina celkového cholesterolu nalačno >5 mmol/l); a kouření (současné nebo během posledních 12 měsíců). U všech pacientů bylo provedeno 12svodové EKG a dopplerovské ultrazvukové vyšetření karotid, které bylo provedeno slepě s ohledem na podtyp cévní mozkové příhody a zobrazovací vyšetření mozku. U mladších pacientů a u pacientů s jakýmkoli podezřením na srdeční abnormalitu, včetně patentního foramen ovale, jsme kromě záznamu pomocí 24hodinového EKG pásku navíc provedli echokardiografii, pokud existovalo podezření na arytmii. Jako klinicky významnou jsme definovali ≥50% stenózu karotidy podle kritérií North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial.13 Lakunární infarkt na DWI jsme definovali na základě fokálního hyperintenzního signálu v hluboké šedé nebo bílé hmotě mozkových hemisfér nebo mozkového kmene, který nezasahuje do mozkové kůry a nemá >20 mm maximálního axiálního průměru. Uznáváme, že hranice 20 mm je arbitrární, ale jedná se o široce používanou definici a měli jsme za to, že infarkty s maximálním axiálním průměrem >20 mm jsou pravděpodobně striatokapsulární infarkty (připisované přechodnému embolickému uzávěru střední mozkové tepny nebo přetrvávajícímu uzávěru střední mozkové tepny s dobrými periferními kolaterálními tepnami, jak popsal Donnan et al14). Z 518 pacientů přijatých do 2 studií v Edinburghu mělo 154 pacientů lakunární lézi na MRI, ale ostatní měli kortikální infarkt (205), žádný infarkt na zobrazovacích metodách (n=142) nebo byli přijati v časné pilotní fázi a neměli úplné údaje o rizikových faktorech (n=17). Z 879 po sobě jdoucích pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou přijatých na jednotku pro cévní mozkové příhody ve Florencii mělo 79 pacientů syndrom lakunární cévní mozkové příhody; z nich 41 mělo lézi na DWI-MRI. Mezi zařazenými a nezařazenými pacienty s lakunární mozkovou příhodou nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v demografických údajích nebo rizikových faktorech. Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas a studie byly schváleny místní etickou komisí pro výzkum.

Analýza snímků

Vyškolený neurolog (A.D.B.) hodnotil všechny snímky, přičemž neznal podrobnosti o pacientech; klasifikace byla kontrolována neuroradiologem (J.M.W.). Infarkty jsme klasifikovali podle velikosti, tvaru a umístění. Změřili jsme axiální průměr infarktu a poté jsme infarkty o axiálním průměru 15 až 20 mm klasifikovali jako velké a infarkty o průměru 0 až 14 mm jako malé. Tvar infarktu jsme klasifikovali jako tubulární (dlouhá osa nejméně dvakrát větší než krátká osa) nebo oválný. Lokalizaci infarktu jsme klasifikovali jako bazální ganglia (pokud se více než polovina infarktu nacházela v lentiformním jádru, thalamu nebo vnitřní kapsidě), centrum semiovale (infarkt nezasahující hlubokou šedou hmotu nebo vnitřní kapsidu) nebo jiné (mozkový kmen). Příklady jsou uvedeny na obrázku 1.

Statistická analýza

Statistickou analýzu jsme provedli pomocí statistického softwaru R. Jednorozměrnou analýzu jsme provedli pomocí Fisherova přesného testu pro dichotomické proměnné a Mannova-Whitneyho testu pro spojité, neparametrické proměnné (věk, skóre National Institutes of Health Stroke Scale a velikost léze). Proměnné jsme nejprve hodnotili jednotlivě, poté jsme hodnotili 2 kombinované proměnné: extrakraniální aterosklerózu, jednu nebo více stenóz karotid, periferní cévní onemocnění a ischemickou chorobu srdeční a jakýkoli potenciální embolický zdroj, který se skládal z fibrilace síní a ipsilaterální stenózy karotid nebo z obou. Pro multivariační analýzu jsme použili binární logistickou regresi s použitím předem vybraných parametrů a těch, které byly významné při univariační analýze. Poté jsme analyzovali vztah mezi velikostí, tvarem a lokalizací infarktu. Abychom vizuálně zjistili, zda je velikost léze normálně rozložená, vykreslili jsme graf hustoty jádra. Zkoumali jsme rozložení velikosti léze podle umístění a tvaru léze, přítomnosti potenciálního embolického zdroje a přítomnosti ateromatózního onemocnění velkých tepen.

Výsledky

Charakteristika pacientů

Zjistili jsme 195 vhodných pacientů (tabulka 2). Infarkt byl <15 mm v axiálním průměru u 145 ze 195 (74 %) pacientů a 15 až 20 mm u 50 pacientů (26 %); tubulární u 48 ze 195 (25 %) a oválný u 147 ze 195 (75 %); lokalizovaný v bazálních gangliích u 97 ze 195 (50 %), v centru semiovale u 74 ze 195 (38 %) a v jiných lokalizacích u 24 ze 195 (12 %). Dále 70 % (137/195) pacientů byli muži s mediánem věku 68 let (interkvartilové rozpětí 59-75 let). Většina pacientů (73 %) trpěla hypertenzí, 38 % hypercholesterolemií a 45 % bylo kuřáků.

Univariátní analýza velikosti, tvaru, lokalizace, rizikových faktorů a klinických charakteristik

Na základě univariátní analýzy (tabulka 2) nebyla zjištěna žádná souvislost mezi velikostí infarktu, resp. jeho tvarem a profily rizikových faktorů. Lakunární cévní mozkové příhody lokalizované v bazálních gangliích způsobily závažnější cévní mozkové příhody než ty v centru semiovale: medián počátečního skóre National Institutes of Health Stroke Scale byl 3 v bazálních gangliích a 2 v centru semiovale (P=0,04). Souvislost mezi lokalizací v bazálních gangliích a přítomností relevantního embolického zdroje (11 % oproti 4 %) nedosáhla statistické významnosti (P=0,099). Nebyly zjištěny žádné další rozdíly podle umístění infarktu. Zkoumali jsme umístění lézí v bazálních gangliích a zjistili jsme, že 6 ze 41 (14 %) infarktů thalamu mělo embolický zdroj ve srovnání s 5/56 (9 %) lézemi v jiných částech bazálních ganglií (vnitřní pouzdro a mediální lentiforma; P=0,0519). Naopak 6 z 11 infarktů bazálních ganglií s embolickým zdrojem se nacházelo v laterálním talamu.

Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v mediánu velikosti léze v bazálních gangliích, v centru semiovale ani v místech zadní cirkulace (vše 10 mm, P=0,767; obrázek 2A). Tubulární léze byly větší (medián 17,5 mm) než oválné léze (medián 10 mm; P<0,001; Obrázek 2B).

Nebyl zjištěn statisticky významný vztah mezi tvarem a lokalizací infarktu: 23 z 97 (24 %) infarktů bazálních ganglií bylo tubulárních oproti 16 ze 74 (22 %) infarktů semiovale centra. Existovala tedy podskupina větších tubulárních infarktů, které se však nevyskytovaly konzistentně v žádné konkrétní části mozku.

Pro další zkoumání topografie léze jsme vykreslili distribuci velikosti léze (mm) pro léze tubulárního i oválného tvaru (obrázek 2). Ačkoli oválné léze byly rozloženy normálně, tubulární léze byly rozloženy nenormálně (obrázek 2B), což naznačuje, že se může jednat o chvost větší normálně rozložené skupiny lézí. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v rozložení velikosti lézí s embolickým zdrojem a bez něj nebo stejných s extrakraniálním onemocněním velkých cév nebo bez něj (Obrázek 3).

Multivariabilní analýza velikosti, tvaru, umístění, rizikových faktorů a klinických příznaků

Multivariabilní analýza prokázala, že pacienti s infarktem v centru semiovale měli menší pravděpodobnost potenciálního embolického zdroje (fibrilace síní nebo ipsilaterální stenóza karotidy) než pacienti s infarktem bazálních ganglií (poměr šancí, 0.16; 95% interval spolehlivosti, 0,03-0,83; tabulka 3). However, patients with an embolic source or extracranial large vessel disease were not more likely to have a larger lesion than those without embolic sources or extracranial large artery disease (Table 3) in this series.

Discussion

Our study showed little association between clinical risk factors and the size, shape, or location of a lacunar stroke except for an association between basal ganglia infarcts and a potential relevant embolic source, for example, ipsilateral carotid stenosis or atrial fibrillation. Většina pacientů však neměla potenciální karotický nebo kardioembolický zdroj, jak bylo zjištěno na ultrazvukovém vyšetření karotid nebo EKG u všech, nebo na echokardiografii (provedené v indikovaných případech), ať už byla léze v bazálních gangliích (89 %) nebo v semiovale centru (96 %). Nebyl také zjištěn žádný významný rozdíl v celkové velikosti infarktu mezi centrem semiovale a bazálními ganglii.

Šest dalších studií (tab. 1) zkoumalo souvislosti mezi rizikovými faktory a velikostí, tvarem nebo lokalizací lakunárních infarktů, ale tato studie je jediná, která zkoumala vztah se všemi 3 faktory a mezi nimi, navíc zahrnula pacienty s nedávným lakunárním infarktem ve všech perforujících arteriolárních teritoriích. Současná studie je také téměř dvakrát rozsáhlejší než předchozí studie, s výjimkou jedné9 , ale ta porovnávala rizikové faktory pouze u pacientů s infarkty bazálních ganglií a pontu, nikoliv u pacientů s infarkty v semiovale centru, ani neporovnávala velikost nebo tvar infarktu. Některé studie zkoumaly pouze centrum semiovale a zahrnovaly hlubokou hraniční zónu a lakunární infarkty, pokud byly v bílé hmotě.8 Jiné zjistily, že pacienti s malým infarktem centra semiovale měli větší pravděpodobnost embolického zdroje než pacienti s podobnou lézí v bazálních gangliích,11 ačkoli zahrnovaly intrakraniální stenózy, které jsou v naší populaci vzácné,15 a vyloučily thalamus a všechna ostatní území zásobovaná bazilárními a zadními mozkovými tepnami. Patologická studie v Edinburghu16 zjistila potenciální embolický zdroj u 10 z 12 osob s lakunárními infarkty v centru semiovale při pitvě, které se prezentovaly různými stavy a zemřely na ně. Pouze polovina z nich však měla v anamnéze symptomatickou cévní mozkovou příhodu s nejasným vztahem k infarktu pozorovanému při pitvě, a to někdy před smrtí. Nezjistili jsme žádnou souvislost mezi velikostí infarktu a rizikovými faktory, ačkoli Ohara et al9 zjistili souvislost mezi většími infarkty a ženami a mezi intrakraniální stenózou a komplexem trombin/antitrombin. Ashdaghi et al (publikováno v abstraktu)17 zkoumali tvar lakunárních lézí u 2264 pacientů s lézí prokázanou pomocí DWI; klasifikovali lézi jako deskovou, tyčkovou, oválnou nebo mnohočetnou.18 Zjistili, že diabetes mellitus byl častější u pacientů s oválnými lézemi; zkoumání dalších rizikových faktorů je však omezené, protože pacienti byli vyloučeni, pokud měli potenciální zdroj embolie. Naše zjištění, že tvar nebyl spojen s různými rizikovými faktory, je podobné výsledkům Ryu et al,3 kteří popsali infarkty ve tvaru konglomerovaných kuliček, ale nezjistili, že by tyto infarkty měly odlišné rizikové faktory ve srovnání s oválnými infarkty.

Mezi silné stránky naší studie patří velká skupina prospektivně rekrutovaných pacientů s cévní mozkovou příhodou, kteří byli subtypizováni pomocí metod bez rizikových faktorů, čímž se zabránilo zkreslení očekáváním nebo zmatení procesu. Použití akutní DWI-MRI umožnilo přesnou diagnózu lakunárního infarktu a posouzení charakteristik infarktu. Rizikové faktory byly hodnoceny standardizovaným způsobem zaslepeným vůči všem klinickým údajům, což omezilo možnost zmatení z přesvědčení hodnotícího lékaře o patogenezi cévní mozkové příhody. Zařazením hospitalizovaných i ambulantních pacientů se předešlo jakémukoli zkreslení směrem k závažnějším cévním mozkovým příhodám, protože mnoho pacientů s lakunární cévní mozkovou příhodou je postiženo pouze lehce a nemusí být hospitalizováni.

Hraniční hodnota 20 mm mohla komplikovat výsledky a byla ovlivněna dobou zobrazení, protože recentní léze jsou větší než léze v pozdějším stadiu. Předchozí studie používaly zobrazování v pozdější fázi po cévní mozkové příhodě. Budoucí studie by měly zohlednit tvar všech subkortikálních lézí bez ohledu na jejich velikost, protože to může v budoucnu pomoci určit hranici lakunárních versus striatokapsulárních infarktů. Velkou slabinou je, že jsme u pacientů nemohli vyšetřit stenózu intrakraniální tepny nebo aterom aortálního oblouku ani kardioembolické zdroje pomocí echokardiografie nebo 24hodinového EKG u všech pacientů, přestože byly provedeny všude, kde to bylo indikováno. V souvislosti s intrakraniálními stenózami jsme však v předchozí studii u všech 120 pacientů (polovina s nedávným malým subkortikálním infarktem) v podobné populaci v Edinburghu provedli zobrazení intrakraniálních tepen a nezjistili jsme vůbec žádné intrakraniální stenózy, ačkoli se vyskytly stenózy krčních karotid (které bychom zjistili pomocí ultrazvukového vyšetření karotid); mnoho z těchto 120 pacientů se překrývalo s touto populací.15 Pokud jde o aterom aortálního oblouku, diagnostické standardy pro klinicky relevantní aterom nejsou dosud stanoveny a bylo by obtížné vyšetřit všechny pacienty transezofageální echokardiografií nebo angiografií aortálního oblouku pomocí magnetické rezonance. Neshromáždili jsme údaje o rychlosti vzniku infarktu, zda byl náhlý nebo progresivní, ačkoli předchozí studie uváděly souvislost mezi infarkty bazálních ganglií a progresivními symptomy. Měli jsme méně větších, tubulárních infarktů bazálních ganglií, což omezilo asociace, které bylo možné testovat v multivariační analýze bez nadměrného přizpůsobení. Měřili jsme maximální průměr na akutním DWI, což může nadhodnocovat skutečnou velikost infarktu vlivem blooming efektu; ten však pravděpodobně postihne všechny infarkty stejně, a proto nenarušil analýzu velikosti a dalších proměnných. Maximální průměr jsme měřili v axiální rovině; to mohlo podcenit maximální rozměry některých infarktů tubulárních bazálních ganglií. Budoucí studie by měly popsat maximální podélné a axiální rozměry lézí a vyhodnotit rychlost změny viditelných rozměrů infarktu na různých sekvencích v průběhu času.

Nezjistili jsme žádné důkazy o rozdílech v rizikových faktorech podle lokalizace, velikosti nebo tvaru lakunárního infarktu, s výjimkou souvislosti mezi přítomností potenciálního embolického zdroje a infarkty v bazálních gangliích. Nízký absolutní podíl pacientů s relevantním karotickým nebo známým kardioembolickým zdrojem (11 %) je třeba porovnat s mnohem vyšším podílem pacientů s nelakunární mozkovou příhodou, kteří mají ipsilaterální (22 %) nebo kontralaterální (8 %) stenózu karotidy nebo kardioembolický zdroj (26 %) zjištěný stejnými prostředky.6 Distribuce velikosti tubulárních lézí demonstrovaná na obrázku 2 zvyšuje možnost, že tyto léze klasifikované jako malé subkortikální jsou ve skutečnosti dolním chvostem distribuce větších hlubokých infarktů, například striatokapsulárních,14 a měla by podnítit další měření lézí v jiných souborech dat a přehodnocení současných hranic velikosti a asociací rizikových faktorů.

Tato práce poskytuje další důkaz, že většinu lakunárních infarktů lze připsat vlastní arteriolární patologii bez ohledu na jejich morfologii, a měla by být testována v jiných populacích pomocí klinické subtypizace bez rizikových faktorů a DWI, aby byla jistota o podtypu a lokalizaci cévní mozkové příhody na zobrazovacích metodách. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na definování patogeneze lakunární ischemické cévní mozkové příhody, zamezení podtypování na základě rizikových faktorů a vývoj léčby.

Poděkování

Děkujeme K. Shulerové za neocenitelnou pomoc při správě dat pacientů získaných v Edinburghu.

Poznámky