Pacient 3.Dříve zdravý 35letý muž z Indie byl přijat na oddělení urgentního příjmu v lednu 2009 se 72hodinovou anamnézou horečky (38,9 °C) a bolesti na hrudi. Při přijetí měl dušnost s hypoxemií a tachypnoe (PO2 5,9 kPa a srdeční frekvence 117 tepů/min). Vstupní laboratorní testy ukázaly leukopenii (2,2 × 109/litr s 1,9 × 109/litr PMN), hladinu C-reaktivního proteinu 193 mg/litr a negativní močové testy na pneumokokový antigen. Byla zahájena léčba amoxicilin-klavulanátem (1 g každých 8 h) a ofloxacinem (200 mg každých 12 h). U pacienta se rychle rozvinul syndrom akutní respirační tísně vyžadující neinvazivní ventilaci a také laktátová acidóza (2,4 mmol/l). Rentgenové vyšetření hrudníku prokázalo oboustrannou pneumonii bez pleurálního výpotku. CT vyšetření potvrdilo oboustrannou pneumonii spojenou s diseminovanými nekrotizujícími lézemi (obr. 3). Bronchoskopie prokázala hemoragickou alveolární tekutinu. Z tekutiny z bronchoalveolární laváže byl v čisté kultuře získán S. aureus citlivý na meticilin a klindamycin (108 CFU/ml); MIC na vankomycin byla 1,5 mg/litr. Druhý den bylo prokázáno, že izolát nese geny PVL. Tento kmen MSSA byl ST217 a patřil do klonálního komplexu 22 (CC22). Antibiotická léčba byla změněna na linezolid (600 mg každých 12 h), klindamycin (600 mg každých 8 h) a ofloxacin (200 mg každých 12 h) plus IVIg (Tegeline v dávce 1 g/kg/den tři dny po sobě). Stav pacienta se zlepšil a dechová podpora byla vysazena. Současně se zlepšily jeho laboratorní hodnoty, přičemž 3. den došlo ke zvýšení počtu leukocytů na 10,2 × 109/litr a poklesu hladiny C-reaktivního proteinu. Z jednotky intenzivní péče byl propuštěn 8. den. Léčba linezolidem a klindamycinem pokračovala 15 dní a pacient byl 23. den propuštěn z nemocnice. Sérologické testy a PCR byly negativní na virus chřipky. PVL v sériových vzorcích sputa byl kvantifikován metodou enzymatické imunosorbční analýzy (1); koncentrace dosáhla vrcholu 3,6 mg/litr 2. den a po zahájení léčby antitoxinem rychle klesla (0,06 mg/litr 5. den) (obr. 2). Následné konzultace ukázaly, že se jedná o zdravého muže bez klinických známek plicní recidivy. O dva měsíce později potvrdilo CT vyšetření kvaziúplnou regresi plicních lézí.
CT vyšetření potvrdilo u pacienta 3 oboustrannou pneumonii spojenou s diseminovanými nekrotizujícími lézemi (šipky).
Panton-Valentine leukocidin (PVL) pozitivní kmeny Staphylococcus aureus byly spojeny s nekrotizující pneumonií komplikující chřipku nebo jiná respirační onemocnění způsobená viry (2, 8, 9, 14, 15, 17). Nekrotizující pneumonie postihuje především děti a mladé dospělé (medián věku 14 let) a v polovině až třech čtvrtinách případů je smrtelná (8, 9). Smrt obvykle nastává rychle, po mediánu pouhých 4 dnů.
Riziko superaditivní infekce kmeny S. aureus produkujícími PVL může být zvýšeno chřipkou. Výskyt dokumentované koinfekce S. aureus se totiž ve Spojených státech během chřipkových sezón 2004-2007 zvýšil 5krát ve srovnání s výskytem v interepidemických obdobích (5). Kallen a kol. identifikovali 51 případů komunitní pneumonie způsobené S. aureus v 19 amerických státech během chřipkové sezóny 2006-2007, z nichž 79 % zahrnovalo methicilin-rezistentní kmeny a 51 % bylo smrtelných (11). Ve studii Hagemana a kol (10) byly geny PVL zjištěny u 85 % komunitních kmenů S. aureus způsobujících pneumonii během chřipkové sezóny 2003-2004.
Přítomnost leukopenie a hemoptýzy u pacientů s chřipkou s rychle se rozšiřujícím syndromem pneumonie svědčí pro nekrotizující pneumonii a je nezávisle spojena se špatným výsledkem v multivariační analýze (9). V předchozí sérii 50 případů stafylokokové nekrotizující pneumonie byla míra přežití u pacientů s počtem leukocytů nižším než 3 × 109/litr nižší než 10 % (9).
Protože je nekrotizující pneumonie vzácná a zároveň rychle letální, je obtížné hodnotit nové terapeutické přístupy, částečně i z etických důvodů, a tak je důraz kladen na experimentální studie. PVL je v přítomnosti β-laktamů nadměrně exprimována, ale její expresi lze blokovat kombinací látky potlačující toxin, jako je klindamycin, linezolid nebo rifampin, s baktericidními antibiotiky působícími na buněčnou stěnu (3, 4, 16). Intravenózní imunoglobulin (IVIg) navíc blokuje lytický účinek PVL na polymorfonukleární buňky (PMN) in vitro (6).
Popisujeme tři případy těžké a rychle progredující nekrotizující pneumonie způsobené PVL-pozitivními kmeny S. aureus, z nichž jeden byl rezistentní na meticilin. Tři pacienti měli minimální počet leukocytů pod 3 × 109/litr a dva měli hemoptýzu. PVL byla měřena ve vzorcích sputa jednoho pacienta a byl zjištěn její vrchol druhý den hospitalizace. V jednom případě byl klindamycin přidán k probíhajícímu antibiotickému režimu 15 hodin po přijetí do nemocnice, zatímco ve druhém případě byly klindamycin, linezolid a IVIg podány 14 hodin po přijetí a ve třetím případě do 24 hodin. Všichni tři pacienti přežili.
Tři zde popsané případy naznačují, že rychlé podání antitoxické léčby klindamycinem/linezolidem a/nebo IVIg může zlepšit výsledek stafylokokové nekrotizující pneumonie spojené s PVL (13), a to i v případě přítomnosti přitěžujících faktorů. Přestože je založena na třech pozorováních s kvantifikací PVL v respiračních vzorcích pouze u jednoho případu, naznačuje také, že nekrotizující pneumonie se může vyvíjet postupnými fázemi (obr. 2). Počáteční fáze, ve které je počet leukocytů pravděpodobně normální, je charakterizována syndromem podobným chřipce, po kterém může následovat nástup klinických nebo radiologických plicních poruch. Následující akutní „toxická“ fáze odpovídá nástupu plicní infiltrace, hemoptýzy a leukopenie, které mohou být analogicky k pozorováním in vitro a na zvířatech důsledkem exacerbovaného zánětu vyvolaného masivním přílivem PMN a následnou lýzou těchto buněk PVL (7, 12). Produkce PVL dosáhla v této fázi u našeho pacienta 3 vrcholu a ve vzorcích sputa dosáhla koncentrace 3,6 mg/litr. Koncentrace PVL v abscesové tekutině vyšší než 1 mg/litr byly spojeny s větší velikostí abscesu (1). V systému in vitro jsou i velmi nízké koncentrace PVL schopny vyvolat leukopenii (7) a účinek přímého podání PVL v modelu myší pneumonie připomíná nekrotický aspekt plicní tkáně při pitvě (8, 12). U našich tří pacientů mohla být tato toxická fáze zrušena rychlým podáním klindamycinu, linezolidu a/nebo IVIg. Poslední fází je klasičtější hnisavá fáze s tvorbou abscesů, počtem leukocytů 20 × 109 až 30 × 109/litr (jako u našich tří pacientů) a bez detekovatelné PVL. Dumitrescu et al. (3) prokázali, že β-laktamové látky regulují uvolňování PVL a že kombinace β-laktamů s klindamycinem, rifampicinem nebo linezolidem potlačuje indukci PVL.
Je pozoruhodné, že u všech tří pacientů došlo k výraznému klinickému zlepšení navzdory přetrvávání S. aureus v plicích. To naznačuje, že hlavním cílem léčby v časných život ohrožujících stadiích onemocnění by mělo být potlačení účinků toxinu, a to inhibicí jeho produkce nebo blokováním jeho biologických účinků, spíše než dosažení bakteriální clearance. Opětovné zvýšení počtu leukocytů by signalizovalo, že tohoto cíle bylo dosaženo. Bakteriální clearance je však zjevně nezbytná pro úplné uzdravení, a proto by měla být baktericidní léčba podávána jak současně s antitoxinovou léčbou, tak i po ukončení krizové fáze.
Závěrem lze říci, že v případě těžké komunitní pneumonie by měla být okamžitě zahájena empirická léčba účinná proti hlavnímu druhu vyvolávající bakterie (Streptococcus pneumoniae). Pokud je v této situaci pozorován rychlý pokles počtu leukocytů, mělo by být vysloveno podezření na S. aureus produkující PVL a k probíhající antibiotické léčbě by mělo být rychle přidáno antibiotikum blokující expresi toxinu (zvolené podle místní epidemiologické situace); v nejzávažnějších případech by mělo být zváženo použití IVIg. Klindamycin je účinný proti většině komunitních izolátů MRSA klonálních skupin USA300 (ve Spojených státech) a ST80 (v Evropě). Další klinické studie by mohly umožnit potvrzení těchto doporučení.