Salzmann Nodular Degeneration

Salzmann’s nodular degeneration SND is a slowly progressive condition in which gray-white to bluish nodules measuring 1-3 mm are seen anterior to Bowman’s layer of the cornea, usually bilaterally,,. These elevated nodules can be located near the limbus or in the mid-peripheral cornea.

Etiologie

Dosud nebyla popsána specifická kauzální etiologie. Neoficiální údaje naznačují, že se toto onemocnění může vyskytnout po chronických poruchách rohovky; mnoho případů se však zdá být idiopatických, vznikajících u pacientů bez anamnézy keratitidy. Byly popsány také genetické příčiny.

Rizikové faktory

Dysfunkce meibomských žláz je nejčastějším koexistujícím onemocněním. Bylo prokázáno, že SND se vyskytuje současně u pacientů s anamnézou onemocnění povrchu oka, včetně flyktenulózy, vernální keratokonjunktivitidy, intersticiální keratitidy, trachomu, spály, spalniček a dalších virových onemocnění. SND se může vyskytnout také u pacientů s chronicky suchýma očima, chronickou blefaritidou, trichiázou, předchozím očním traumatem a po operaci (včetně odstranění katarakty). SND byla popsána také v souvislosti s Crohnovou chorobou. Mezi další předpokládané souvislosti patří používání kontaktních čoček a periferní vaskularizace rohovky.

Epidemiologie

72-88 % případů se vyskytuje u žen. SND se častěji vyskytuje u bělošských žen v 6. dekádě života, ale může se vyskytovat u mužů i žen všech věkových kategorií počínaje obdobím blízkým adolescenci. Onemocnění se vyskytuje oboustranně v 58-67 % případů.

Obecná patologie

Typické příznaky v barvení H&E zahrnují chybějící nebo porušenou Bowmanovu vrstvu a ztenčený epitel překrývající uzlíky, kromě dezorganizovaných subepiteliálních kolagenních vláken (obrázek 1),.

Obrázek 1. Je vidět uzlík hyalinizovaného materiálu, který způsobuje vyvýšení zeslabeného rohovkového epitelu, který je nad ním. Směrem k periferii uzlíku je rovněž patrný defekt Bowmanovy vrstvy (pravá strana).

In vivo konfokální mikroskopie odhaluje normální epitel v centrální části rohovky s ojedinělými subbazálními nervovými vlákny, která vykazují zvýšenou tloušťku a postrádají větvení. Občas jsou kolem těchto vláken vidět reflexní buněčné elementy. Nervová vlákna ve stromatu rohovky jsou rovněž abnormální v tom, že jejich větve jsou velmi silné a klikaté s vysoce reflexními segmenty a obsahují „traktury se zrnitým aspektem“. Tyto abnormální stromální nervy se podobají regenerujícím nervům, které lze pozorovat po penetrující keratoplastice. Hluboké stroma a endotelové složky se nezdají být změněny. V periferní zóně Salzmannových uzlů se vyskytují bazální epitelové buňky, které se zdají být abnormálně prodloužené. V periferní zóně i v subepiteliálním stromatu centrální části uzlů jsou přítomny vysoce reflexní struktury (představující aktivované keratocyty).

Světelná mikroskopie (obrázek 1) odhaluje hustá ložiska hyalinizovaných, nepravidelně uspořádaných kolagenních vláken před fragmentovanou a někdy chybějící Bowmanovou vrstvou,. Tkáň překrývající Salzmannovy uzlíky vykazuje zeslabený epitel obsahující pouze 1-2 vrstvy přerušovaných, protáhlých bazálních buněk kromě 2-3 dalších hyperchromatických vrstev nad ním. Stroma rohovky obsahuje nerovnoměrně rozmístěné keratocyty a dezorganizované kolagenní svazky. Nebylo prokázáno, že by keratocyty pozorované v nodulárním stromatu byly mitoticky aktivní; spíše se podobají aktivovaným fibroblastům nebo myofibroblastům předního stromatu při opravě rohovky.

Morfometrická analýza poskytuje ztenčený rohovkový epitel (2-4 násobný) překrývající Salzmannovy noduly.

Patologický atlas Americké oftalmologické akademie obsahuje virtuální mikroskopický obraz Salzmannovy nodulární degenerace.

Patofyziologie

Jedna z hypotéz předpokládá, že enzymatická destrukce Bowmanovy vrstvy vede k migraci a proliferaci keratocytů ze zadního stromatu, což má za následek sekundární ukládání složek extracelulární matrix v nodulárních oblastech.

Salzmannovy noduly se skládají z hypercelulární oblasti extracelulární matrix, která je patrná mezi ztenčeným krycím rohovkovým epitelem a fragmentovanou nebo chybějící Bowmanovou vrstvou. Buněčné elementy uvnitř těchto uzlů se barví vimentinem (podobně jako fibroblasty). Bazální epitelové buňky, které jsou nad uzlíky, se negativně barví na matrix metaloproteinázu-9, ale pozitivně na matrix metaloproteinázu-2 (MMP-2). MMP-2 není normálně exprimována v terminálně diferencovaném epitelu centrální rohovky. Tento protein má schopnost rozpouštět kolagen typu IV, který je hlavní složkou epiteliální bazální membrány rohovky. Exprese MMP-2 bazálními epiteliálními buňkami překrývajícími Salzmannovy uzlíky naznačuje, že tyto buňky mohou přispívat k destrukci Bowmanovy vrstvy, což následně vede k migraci a proliferaci keratocytů a ukládání extracelulární matrix v uzlíkových oblastech. Byla vyslovena hypotéza, že k nadměrné expresi MMP-2 v bazálních epiteliálních buňkách překrývajících Salzmannovy uzlíky dochází indukcí v důsledku vyvýšení uzlíku; není však jasné, co přesně pak mohlo způsobit, že se uzlík vůbec objevil.

Imunohistochemická analýza exprese proteinů v bazálních epiteliálních buňkách naznačuje, že tyto buňky mají vysokou metabolickou aktivitu – vlastnost, kterou lze pozorovat také u přechodně zesilujících epiteliálních buněk limbu. Toto zjištění naznačuje zapojení epiteliálních buněk do tvorby subepiteliálních kolagenových elementů pozorovaných v Salzmannových uzlinách. To zase koreluje s popsanou klinickou asociací spojující chronické onemocnění povrchu oka (postihující rohovkový epitel) s rozvojem SND.

Dále byla z hlediska patogeneze SND navržena autoimunitní etiologie.

Bez ohledu na biochemické mechanismy odpovědné za patogenezi tohoto onemocnění může SND vzhledem k povaze charakteristického nodulárního vzoru vést ke klinicky zjevnému astigmatismu.

Diagnostika

Diagnóza SND se obvykle stanovuje klinicky. Vyšetření na štěrbinové lampě může ukázat šedobílé až namodralé uzlíky v zadní části rohovkového epitelu. Tyto uzlíky se mohou příležitostně barvit fluoresceinem (obrázek 2). Topografie rohovky může odhalit výrazný nepravidelný astigmatismus vznikající v důsledku Salzmannových uzlů (obrázek 3).

Obrázek 2. Barvení fluoresceinem zvýrazňuje diskrétní uzlíky v rohovce.

Obrázek 3. Topografické zobrazení rohovky odhaluje výrazný nepravidelný astigmatismus u pacienta se SND.

Histopatologické vyšetření provedené na chirurgickém vzorku může odhalit stromální zjizvení, tenký překryvný epitel rohovky a fragmentovanou nebo chybějící Bowmanovu vrstvu (viz obrázek 1).

Příběh a fyzikální vyšetření

Tito pacienti obvykle trpí postupnou, nebolestivou ztrátou zraku – jak vidění na blízko, tak na dálku. Mohou, ale nemusí mít v anamnéze chronické onemocnění povrchu oka, jako je výše popsané. Pacienti si také mohou stěžovat na „pocit cizího tělesa“ na povrchu oka. Vyšetření na štěrbinové lampě může odhalit bílé až modrošedé uzlíky uvnitř rohovky (obrázek 4).

Obrázek 4. Zvýšené modrošedé léze jsou patrné uvnitř středně periferní rohovky.

Příznaky

Snížená zraková ostrost, slzení, světloplachost a chronický pocit cizího tělesa jsou nejčastěji pozorované příznaky. Přibližně v 15 % případů může být SND také asymptomatická.

Diferenciální diagnóza

Zjizvení rohovky a astigmatismus, sféroidální degenerace nebo abraze rohovky se mohou projevovat podobným zhoršením zrakové ostrosti.

Léčba

Spontánní vymizení nebylo dosud zaznamenáno – léčba zahrnuje buď medikamentózní léčbu, nebo chirurgické odstranění nodulárních lézí v závislosti na klinickém obrazu pacienta. Chirurgická léčba (je-li indikována) obvykle vede k rychlému zlepšení zrakové ostrosti.

Konzervativní léčba může zahrnovat léčbu potenciálně základní etiologie (je-li známa).

Medicínská léčba, která úspěšně léčí většinu pacientů, může zahrnovat oční lubrikaci, steroidní oční kapky, teplé obklady a správnou hygienu očních víček.

Chirurgické indikace zahrnují oční diskomfort (tj. obvykle „pocit cizího tělesa“) nebo sníženou zrakovou ostrost v důsledku nepravidelného astigmatismu.

Povrchová keratektomie úspěšně vede ke zlepšení zrakové ostrosti v 90 % případů. Recidivy jsou velmi časté (přibližně 22 % po průměrné době sledování 61 měsíců); recidivy dostatečně významné, aby ovlivnily vidění, se však mohou vyskytnout pouze v 5-20 % případů. Pokud po povrchové keratektomii přetrvává zrakově významný přední stromální zákal, lze jako doplňkovou léčbu použít fototerapeutickou keratektomii.

V některých případech lze povrchovou keratektomií snadno oddělit zvýšenou nodulární tkáň od povrchu rohovky, přičemž Bowmanova vrstva (pokud je přítomna) zůstane nedotčena. Po těchto operacích následuje následná fototerapeutická keratektomie s cílem vytvořit homogenní rohovku. Recidiva je v těchto případech vzácná. Fototerapeutickou keratektomii lze provést s topickým mitomycinem-C nebo bez něj; tento zákrok však může vyvolat myopický posun.

Jiné případy, které jsou často komplikovány velkou periferní vaskularizací, zahrnují obtížně odstranitelné uzlíky a po povrchové keratektomii zůstávají hlubší defekty v Bowmanově vrstvě a povrchovém stromatu. Tyto případy mohou vyžadovat několik pooperačních maskovacích/laserových ablačních zákroků za účelem vytvoření hladkého povrchu. Správně provedená laserová ablace v těchto případech obvykle zabrání nutnosti lamelární a penetrující keratoplastiky. V těchto případech dochází častěji k recidivám.

Přední lamelární keratoplastika je nutná jen zřídka. Obecně se provádí pouze v případě, že jsou patrné Salzmannovy uzlíky zasahující do středního stádia nebo za něj. Keratoplastika však nemusí být nutně dokonalým lékem tohoto onemocnění. Studie provedená Severinem a Kirchoffem v roce 1990 prokázala, že do 18 měsíců od keratoplastiky lze pozorovat nejen pozdní epiteliální imunitní reakci, ale po zákroku mohou následovat i známky neúplné reepitelizace a vznik povrchových zákalových opacit do 2 měsíců.5-9 let.

Komplikace

Subepiteliální uzlíky, které jsou pro toto onemocnění charakteristické, mohou dráždit povrch oka, což může vést k sekundárním recidivujícím erozím rohovky, světloplachosti, blefarospasmu a slzení. Samotné noduly mohou také vytvořit relativně strmou střední periferní rohovku a plošší centrální rohovku, což vede k hyperopickým zrakovým změnám. Bylo prokázáno, že SND způsobuje výraznější astigmatismus u pacientů, jejichž onemocnění postihuje více rohovkových kvadrantů; v důsledku toho tito pacienti častěji vyžadují chirurgickou léčbu. Periferní vaskularizace rohovky se může vyskytnout také u 7-31 % pacientů; tato komplikace však může být ve skutečnosti spíše důsledkem původní patologie způsobující SND než samotnou SND. Jedná se o potenciálně důležitou komplikaci, protože je častěji spojena s uzlíky, které se obtížněji odstraňují.

1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Roszkowska AM, Aragona P,Spinella R, Pisani A, Puzzolo D, Micali A. Morphologic and Confocal Investigation on Salzmann Nodular Degenerationof the Cornea. 2011;52(8):5910-5919.
2. Salzmann M. Uebereine Abart der knoetchen foermigen Hornhaut dystrophie. Zeitschriftfuer Augenheilk unde 1925;57:92-99.
3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 3,11 3,12 Hamada S, Darrad K, McDonnell P. Salzmann’s Nodular Corneal Degeneration: Klinické nálezy, rizikové faktory, prognóza a role předchozího nošení kontaktních čoček. Kontaktní čočky a přední část oka. 2011 Aug;34(4):173-8.
4. 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 4,12 4,13 Eberwein P, Hiss S, Auw-Haedrich C, Sundmacher R, Hauer K, Boehringer D, Meier P, Reinhard T. Epiteliální exprese markerů u Salzmannovy nodulární degenerace vykazuje znaky limbálních přechodných zesilujících buněk a poukazuje na zapojení epitelu do její patogeneze. ActaOphthalmologica. 2010 88:e184-e189.
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 Das S, Link B, Seitz B. Department of Ophthalmology, University of Erlangen-Nurnberg, Erlangen, Německo; and ECOS Eye Hospital Berhampur, Orissa, Indie. Salzmannova nodulární degenerace rohovky: Přehled a série případů. Cornea. 2005;24(7):772-777.
6. 6.0 6.1 6.2 Yoon KC, Park YG. Recidivující Salzmannova nodulární degenerace. Jpn J Ophthalmol.2003;47(4):401-4.
7. 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Graue-Hernández EO, Mannis MJ, Eliasieh K, Greasby TA, Beckett LA, Bradley JC, Schwab IR. Salzmannova nodulární degenerace. Cornea. 2010;29(3):283-9.
8. Lange AP, Bahar I, Sansanayudh W, Kaisermann I, Slomovic AR. Salzmannovy uzliny – možný nový oční projev Crohnovy choroby: kazuistika. Cornea. 2009;28(1):85-6.
9. 9.00 9.01 9.02 9.03 9.04 9.05 9.06 9.07 9.08 9.09 9.10 9.11 Carroll JN, Maltry AC, Kitzmann AS. Salzmannova nodulární degenerace rohovky: 62letá žena přichází s 3 roky trvajícím progresivním zhoršováním zraku. EyeRounds.org. September 9, 2013; dostupné z http://EyeRounds.org/cases/180-salzmann-nodular-corneal-degeneration.htm. Přístupné .
10. 10.0 10.1 Severin M, Kirchhof B. Rekurentní Salzmannova nodulární degenerace. Graefes Arch ClinExpOphthalmol. 1990;228(2):101-4.
11. Müller LJ, Pels L, Vrensen GF. Ultrastructural Organization of Human Corneal Nerves [Ultrastrukturální organizace lidských rohovkových nervů]. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37:476-488.
12. 12.0 12.1 12.2 Meltendorf C, Bühren J, Bug R, Ohrloff C, Kohnen T. Correlation Between Clinical in Vivo Confocal Microscopic and Ex Vivo Histopathologic Findings of Salzmann Nodular Degeneration. Cornea. 2006;25(6):734-8.
13. Atlas oční patologie. Webové stránky Americké oftalmologické akademie. https://www.aao.org/resident-course/pathology-atlas. Vydáno v roce 2016. Dostupné 4. ledna 2017.
14. 14.0 14.1 14.2 14.3 14.4 Stone D, Astley R, Shaver R, Chodosh J. Histopathology of Salzmann Nodular Corneal Degeneration. Cornea. 2008;27(2):148-51.
15. 15.0 15.1 Khaireddin R, Katz T, Baile R, Richard G, Linke SJ. Superficiální keratektomie, PTK a mitomycin C jako kombinovaná možnost léčby Salzmannovy nodulární degenerace: A Follow-up of Eight Eyes (Sledování osmi očí). Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2011;249(8):1211-15.
16. Farjo AA, Halperin GI, Syed N, Sutphin JE, Wagoner MD. Salzmannova nodulární degenerace rohovky Klinická charakteristika a výsledky chirurgického zákroku. Cornea. 2006;25(1):11-5.