Stále cítíme bolest z Vioxxu

30. září 2004 byl nesteroidní protizánětlivý lék (NSAID) Vioxx (rofekoxib), který byl na trhu od roku 1999, náhle stažen jeho výrobcem MSD z důvodu obav z jeho vlivu na kardiovaskulární zdraví.

Dědictvím tohoto kdysi hitového léku bylo přetvoření systému regulace léčiv a přehodnocení nejen inhibitorů cyklooxygenázy (COX)-2 (jako je Vioxx), ale celé skupiny.

„Debata o Vioxxu skutečně zdůraznila, že existují obavy týkající se všech NSAID, a způsobila přehodnocení předepisování celé této třídy,“ říká Alan Silman, který byl tehdy konzultantem revmatologem a nyní je lékařským ředitelem Arthritis Research UK. „Proč riskovat i malou pravděpodobnost závažné příhody, jako je kardiovaskulární příhoda, u léků, které přinášejí úlevu od symptomů a nemají vliv na výsledek onemocnění?“

Na vrcholu své slávy v roce 2003 představoval Vioxx 10,3 % všech receptů na NSA v Anglii, přičemž bylo vydáno více než 2,1 milionu receptů
. V roce 2004 bylo v Anglii vydáno více než 2,5 milionu receptů konkurenčního COX-2 přípravku Celebrex (celekoxib), který byl uveden na trh krátce po přípravku Vioxx. V roce 2005, tedy rok po stažení přípravku Vioxx, však počet receptů na přípravek Celebrex klesl na přibližně 800 tisíc. Přestože je na trhu dodnes, do roku 2013 se počet receptů na Celebrex snížil na necelých 340 000.

V roce 1999 bylo vydáno přibližně 18,5 milionu položek receptů na léky třídy NSAID, včetně inhibitorů COX-2, v roce 2013 však tento počet klesl na 15,5 milionu položek1.

Regulátoři stále posuzují bezpečnost NSAID – ještě v červnu 2014 Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) oznámila, že přezkoumává vysoké dávky ibuprofenu (viz časová osa).

Neznámá rizika

V 90. letech 20. století existovala obrovská naděje, že se podaří vyvinout bezpečnější léky pro léčbu osteoartrózy a dalších bolestivých stavů, protože NSAID byla spojována s nežádoucími gastrointestinálními (GI) vedlejšími účinky. „Lékařská komunita a společnost vždy pociťovaly potřebu bezpečnějších NSAID,“ říká Silman.

„Ty, které byly skutečně účinné při bolestech kloubů, se potýkaly s problémy, protože byly spojeny s vedlejšími gastrointestinálními účinky, jako jsou vředy, krvácení a perforace,“ říká.

Když se tedy objevil příslib selektivních inhibitorů COX-2, podtřídy NSAID, bez vedlejších gastrointestinálních účinků, muskuloskeletální komunita je uvítala. „Existoval pocit, že inhibitory COX-2 by mohly být velkým pokrokem pro pacienty s osteoartrózou,“ říká Silman a mluví z vlastního pozorování.

Lékaři si však nebyli vědomi kardiovaskulárních rizik spojených s inhibitory COX-2, natož s NSAID.

Příběh úpadku Vioxxu začíná v roce 2000 zveřejněním klíčové studie nazvané VIGOR (Vioxx gastrointestinal outcomes research trial). S cílem prokázat, že přípravek Vioxx snižuje výskyt gastrointestinálních příhod ve srovnání s neselektivními NSAID, provedla společnost MSD (v USA a Kanadě známá jako Merck) rozsáhlou klinickou studii porovnávající přípravek Vioxx s naproxenem u pacientů s revmatoidní artritidou.

VIGOR zjistil, že přípravek Vioxx má podobnou účinnost jako naproxen, s výrazně nižším výskytem gastrointestinálních příhod. Vyskytl se však závažný problém. Zatímco celková úmrtnost byla podobná, infarkty myokardu byly čtyřikrát častější v rameni s přípravkem Vioxx ve srovnání s naproxenem (0,4 % oproti 0,1 %)
.

Rozpoutala se diskuse, zda naproxen poskytuje kardioprotektivní účinek, podobný tomu, který byl pozorován u aspirinu. Regulační orgány však zpřísnily bezpečnostní opatření na štítku přípravku Vioxx tak, aby odrážela nové informace o kardiovaskulární a gastrointestinální bezpečnosti (viz časová osa).

Pacienti musí vědět o rizicích. Jde o to, aby pacienti mohli činit informovaná rozhodnutí a znali rizika

Ke stažení přípravku vedly společnost výsledky další rozsáhlé studie sponzorované společností MSD, nazvané APPROVe.

APPROVe měla pomoci získat další indikaci pro přípravek Vioxx pro prevenci recidivy přednádorových stavů v tlustém střevě. Výsledky však ukázaly dvojnásobné zvýšení rizika nežádoucích kardiovaskulárních příhod u pacientů užívajících přípravek Vioxx ve srovnání s placebem: 46 pacientů užívajících přípravek Vioxx mělo závažnou trombotickou příhodu ve srovnání s 26 pacienty v placebové větvi. Rozdíl byl patrný až po 18 měsících léčby
. V důsledku toho byla studie předčasně ukončena a společnost MSD stáhla přípravek Vioxx.

„Trvalo dlouho, než se objevila rizika spojená s přípravkem Vioxx,“ říká Harlan Krumholz, profesor medicíny (kardiologie) na lékařské fakultě Yaleovy univerzity, který publikoval řadu prací o přípravku Vioxx a poskytl odborné svědectví ve dvou amerických studiích ve prospěch pacientů, kteří lék užívali.

Krumholz provedl v roce 2009 analýzu
z publikovaných i nepublikovaných studií, z níž vyplynulo, že na signál o kardiovaskulárním poškození přípravku Vioxx ve srovnání s placebem bylo možné upozornit již v roce 2001. Data použitá v analýze nebyla veřejně dostupná v době, kdy byl rofekoxib uváděn na trh, ale stala se dostupnými později díky soudním sporům.

V prosinci 2005 vyšlo najevo, že tři další příhody infarktu myokardu, které se vyskytly v rameni studie VIGOR s přípravkem Vioxx, nebyly zahrnuty do publikované práce, což zpochybnilo integritu ostatních údajů
.

Silman, který zasedal ve výboru pro monitorování bezpečnosti údajů (DSM) studie, říká: „Zpětně je nám jasné, že jsme pravděpodobně neměli všechny informace, které jsme potřebovali ke správné práci.“

Podle jeho názoru byli členové výboru zranitelní vůči kritice, protože byli placeni společností MSD za účast ve výboru, ale také za nezávislost. Od té doby Silman ve výboru DSM financovaném průmyslem nezasedal.

Případ

Po stažení Vioxxu se objevila řada článků a diskusí o zvýšeném riziku kardiovaskulárních příhod u všech NSAID a byly provedeny změny v označování. Silman však tvrdí, že v observačních studiích stále nebylo prokázáno, že by kardiovaskulární příhody u přípravku Vioxx byly vyšší než například u diklofenaku, oblíbeného neselektivního NSAID.

Ukázalo se, že je to složité: ne všechny inhibitory COX-2 mají stejné kardiovaskulární riziko a ne všechna neselektivní NSAID mají stejné kardiovaskulární riziko. „Pokud by studie VIGOR porovnávala Vioxx s diklofenakem, je zcela pravděpodobné, že by neprokázala žádný rozdíl v kardiovaskulárních příhodách,“ upozorňuje Silman.

Není možné říci, kolik lidí ve Velké Británii mohlo zemřít v důsledku užívání přípravku Vioxx, ale Agentura pro regulaci léčiv a zdravotnických prostředků (MHRA) uvádí, že podle odhadů mohou být inhibitory COX-2 spojeny s přibližně třemi dodatečnými trombotickými příhodami, jako je srdeční infarkt a mrtvice, na 1 000 pacientů ročně v běžné populaci.

Ve výpovědi před výborem amerického senátu krátce po stažení přípravku Vioxx David Graham, tehdejší zástupce ředitele pro vědu a medicínu v úřadu pro bezpečnost léčiv amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv, odhadl, že v důsledku užívání přípravku Vioxx utrpělo ve Spojených státech 88 000 až 139 000 lidí infarkt nebo mrtvici, přičemž 30 až 40 % z nich „pravděpodobně“ zemřelo
.

MSD stále bojuje s řadou soudních sporů po celém světě
– Vioxx přinesl společnosti MSD během svého uvedení na trh tržby ve výši přibližně 11 miliard USD, ale údajně ji již stál téměř 6 miliard USD v soudních sporech

jedno z největších vyrovnání s vládou USA v roce 2011 ve výši 950 milionů USD.

MSD nechtěla časopisu The Pharmaceutical Journal sdělit, kolik doposud vyplatila. Společnost je přesvědčena, že v případě léku Vioxx postupovala zodpovědně „od pečlivého zkoumání v klinických studiích zahrnujících přibližně 10 000 pacientů před jeho schválením regulačními orgány po celém světě, přes pečlivé sledování bezpečnosti v době, kdy byl Vioxx na trhu, až po rozhodnutí o dobrovolném stažení léku v září 2004“, uvedl její mluvčí.

Chris Deighton, konzultant revmatolog v Královské nemocnici v Derby, který je bývalým prezidentem Britské revmatologické společnosti, říká, že díky zkušenostem s přípravkem Vioxx si společnost více uvědomila, že pokud jde o randomizované klinické studie sponzorované společností, nemusí mít k dispozici všechny potřebné údaje.

Deighton se domnívá, že údaje z klinických studií jsou nyní ze strany regulačních orgánů pro léčiva pečlivěji kontrolovány. Britský úřad MHRA, který působil jako referenční členský stát při schvalování přípravku Vioxx v Evropě, vedl vyšetřování údajného zatajování údajů ze strany společnosti, které ukončil v listopadu 2006, ale „pro zahájení trestního stíhání nebyly dostatečné důkazy“.

Revamp farmakovigilance

MHRA uvádí, že stažení přípravku Vioxx bylo „významným“ problémem bezpečnosti léčiv, který pomohl informovat o vývoji regulační farmakovigilance v EU. Farmakovigilance se nyní změnila ze systému založeného převážně na odhalování rizik pomocí jednotlivých hlášení případů od zdravotnických pracovníků na proaktivní řízení rizik prospěšnosti po celou dobu existence léku.

Nové právní předpisy EU v oblasti farmakovigilance vstoupily v platnost v polovině roku 2012 po revizi systémů bezpečnosti léčiv v roce 2005. Jejím cílem je lepší sběr dat, lepší analýza a včasnost postupů a větší transparentnost. Byl také vytvořen Farmakovigilanční výbor pro posuzování rizik léčiv (PRAC), který posuzuje řízení rizik léčiv pro Evropu.

„byla to největší změna právního rámce pro humánní léčiva od vzniku agentury EMA v polovině 90. let,“ říká Noel Wathion, její hlavní poradce pro politiku. Za posledních deset let byl podle něj zásadně přetvořen systém sledování bezpečnosti léčivých přípravků, což umožnilo aktivnější řešení potenciálních bezpečnostních problémů a posílení dohledu nad léčivými přípravky po jejich uvedení na trh.

EMA se také snaží zvýšit transparentnost údajů z klinických hodnocení – nikoliv jako přímý důsledek události s přípravkem Vioxx, ale s cílem vytvořit „důvěru v systém“.

Pochybnosti

Po deseti letech vědci stále diskutují o tom, zda měla společnost MSD stáhnout přípravek Vioxx, přičemž někteří tvrdí, že to byla chyba.

Obvykle se stahuje postupně, říká Richard Bergström, generální ředitel Evropské federace farmaceutického průmyslu a asociací (EFPIA). Začíná se určitým omezením používání přípravku, přechází se na druhou linii použití, pak na třetí linii použití a nakonec se přípravek stáhne úplně.

„Je ještě příliš brzy na to, abychom mohli říci, zda to bylo správné rozhodnutí, protože stále nevíme, proč mají někteří pacienti vedlejší účinky léku, zatímco jiní ne,“ připouští Bergström.

„Přimlouval bych se za to, aby jej společnost Merck nestáhla, ale raději zveřejnila všechny údaje o léku,“ říká Krumholz.

Podotýká, že někteří pacienti jsou ochotni lék užívat, i když mají kardiovaskulární rizikový faktor. „Pacienti potřebují vědět o rizicích. Jde o to, aby pacienti mohli činit informovaná rozhodnutí a znali rizika. V tomto případě existují dobré důkazy, že u léku, jako je Vioxx, existuje o 30 % vyšší riziko kardiovaskulární příhody,“ tvrdí Krumholz.

V době stahování se vtipkovalo, že každý revmatolog si dělá zásoby Vioxxu kvůli jeho účinnosti

I Silman si myslí, že Vioxx měl být stažen, protože se ukázal jako velmi účinný protizánětlivý lék. „V době jeho stahování se vtipkovalo, že každý revmatolog si kvůli jeho účinnosti dělá zásoby léku Vioxx,“ dodal. Příběh Vioxxu není tak jednoduchý a nešlo o to, že by „Vioxx byl ten špatný“, říká.

Kdyby společnost MSD lék nestáhla, možná by regulační orgány usoudily, že se nesmí používat u pacientů s již existujícími srdečními chorobami a u starších lidí, uvažuje Silman. „Nebylo nutně dáno, že by měl být Vioxx stažen úplně. Například diklofenak stažen nebyl a je stále na trhu, ale s doporučením používat jej s opatrností,“ říká.

Pro Bergströma představoval Vioxx „první skutečnou ztrátu moderního lékového trháku“, který se objevil v 80. a 90. letech 20. století, než průmysl následně přišel o další výrobky, jako byla Avandia (rosiglitazon) a Reductil (sibutramin). „To odstartovalo zcela nové úvahy o tom, zda jsme glosovali vědecké poznatky, nebo ne, a přispělo k posedlosti, kterou má nyní průmysl se získáváním údajů o lécích v reálném čase,“ říká.“

Pro průmysl bude získávání údajů o skutečném užívání přípravku, na rozdíl od spoléhání se na údaje z klinických studií, doplňovat spontánní hlášení nežádoucích účinků léků (ADR), aby poskytlo plátcům a úhradovým orgánům skutečné údaje o účinnosti a bezpečnosti.

Vioxx změnil způsob fungování farmakovigilančních oddělení ve společnostech a přispěl k tomu, že se nyní klade větší důraz na roli plánů řízení rizik – studií, které musí společnosti provést poté, co výrobek získá licenci, než aby se spoléhaly na hlášení nežádoucích účinků.

„Vioxx spolu s aférou Mediator (benfluorex) ve Francii přispěly k novému posílenému systému farmakovigilance, který máme v EU a který vstoupil v platnost v roce 2012,“ říká Bergström.

Bezpečnostní signály

Obvykle se společnost spoléhá na sledování nežádoucích účinků, které zachytí signály o bezpečnosti léků, ale v případě přípravku Vioxx to byla právě studie APPROVe, která vedla ke stažení přípravku.

Krumholz se domnívá, že sledování nežádoucích účinků je „naprosto nedostatečné“, a dodává, že kardiovaskulární příhody přípravku Vioxx by hlášení o nežádoucích účincích nezachytila. „Když máte běžný problém, jako je srdeční infarkt, je nepravděpodobné, že by ho lékaři hlásili a věděli, že byl způsoben lékem. Potřebujeme sofistikovanou analýzu údajů z klinické praxe.“ Je zastáncem iniciativ „velkých dat“, které využívají data z reálné praxe, aby pomohly farmakovigilančním aktivitám.

Silman souhlasí: “ narazíte na infarkt nebo rakovinu, které jsou tak časté, přisuzovali byste příčinu léku, který jste užívali několik let. Je obtížné přisuzovat běžné morbidní příhody jako ADR příhody.“ To lze provést pouze pomocí rozsáhlých observačních studií, říká a dodává, že společnost musí k identifikaci rizik využít velké soubory dat, jako jsou „care.data“ a Clinical Practice Research Datalink.

Vyhnout se opakování

Možnost výskytu dalšího Vioxxu je reálná, protože ne všechny nežádoucí účinky jsou známy v době, kdy je lék registrován. Existuje řada léků a stále neznáme všechna jejich rizika. Řešením jsou plány řízení rizik, lepší transparentnost a využití velkých dat, která vědcům pomohou pochopit rizika týkající se léků v reálném světě.

Krumholz si myslí, že to není příběh o „špatné společnosti, ale o lidské povaze“. Ve všech interních e-mailech společnosti MSD, které během procesu četl, se neobjevil žádný zaměstnanec společnosti MSD, který by podle něj chtěl lidem škodit. „Lidé léku věřili. Ve společnostech se vždy najdou lidé, kteří se nadchnou pro nějaký produkt a přeceňují jeho přínos, ale to je třeba omezit nezávislou analýzou.“

Elizabeth Sukkar je redaktorkou zpravodajství časopisu The Pharmaceutical Journal.