Genetické odchylky v enzymech metabolizujících léčiva výrazně ovlivňují farmakokinetiku léčiv a mohou vést ke klinicky relevantním rozdílům v účinnosti nebo toxicitě léčiv. Enzymy cytochromu P450 (CYP), jako je CYP2D6, se podílejí na metabolismu antidepresiv, včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které jsou často první volbou u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD).1,2 CYP2D6 je vysoce polymorfní gen se 75 alelickými variantami (CYP2D6*1 až *75) a >30 dalšími subvariantami.3 Tyto varianty jsou spojeny s fenotypy, u nichž je aktivita CYP2D6 zvýšená, snížená nebo ztracená, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků léků, snížit účinnost a případně ovlivnit riziko sebevraždy pacienta.
V tomto článku podáváme přehled farmakogenetiky CYP2D6 a diskutujeme možný vztah mezi genotypem CYP2D6 a sebevražednými příhodami při léčbě antidepresivy pro MDD.
CYP2D6: mnoho variant
Enzymy CYP450 jsou skupinou 57 proteinů, z nichž každý je kódován jiným genem. Pět podrodin rodiny CYP450 metabolizuje většinu léčiv: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 a CYP2D6.4
Výzkumníci objevili CYP2D6 při studiu nepsychotropních látek (rámeček).5-9 CYP2D6 je široce exprimován v mnoha tkáních, s dominantní expresí v játrech. Ačkoli CYP2D6 představuje 2 % celkového obsahu jaterních enzymů CYP450, zprostředkovává metabolismus 25-30 % běžně klinicky užívaných léčiv a má zásadní vliv na biotransformaci SSRI (tabulka).10
Box
Na konci 70. let 20. století zaznamenaly 2 skupiny výzkumníků neočekávané závažné nežádoucí účinky ve studiích s debrisochinem,5 sympatolytickým antihypertenzivem, a sparteinem,6 antiarytmikem a alkaloidním oxytocinem. Pozorovali, že 5 až 10 % pacientů není schopno účinně metabolizovat debrisochin a spartein, a dále definovali genetický polymorfismus zodpovědný za tyto metabolické rozdíly. Pozorovali také, že metabolismus antidepresiv, antipsychotik a beta-blokátorů je u těchto pacientů rovněž defektní.
Dalšími výzkumy bylo zjištěno, že enzymem zodpovědným za metabolismus debrisochinu je enzym cytochromu P450 (CYP), který je nyní označován jako CYP2D6.7 Kromě biochemických důkazů potvrdila kolokalizace deficitu oxidace sparteinu a lokusu CYP2D6 na chromozomu 22q13.1 CYP2D6 jako cílový gen polymorfismu debrisochin/spartein.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Reference 10 |
|
Bylo identifikováno přibližně 100 polymorfních alel (variant) CYP2D6.3 Tyto alely jsou aktivní, což vede k normální aktivitě enzymu CYP2D6, nebo neaktivní, což vede ke snížené aktivitě enzymu. Genotypizace pro nejběžnější alely CYP2D6 v etnicky definovaných populacích může s vysokou přesností předpovědět špatné metabolisty (PM), střední metabolisty (IM), extenzivní metabolisty (EM) a ultra rychlé metabolisty (UM).11 PM jsou složení heterozygoti pro inaktivní alely nebo homozygoti pro inaktivní variantu. IM nesou jednu funkční a jednu nefunkční alelu, ale mohou vykazovat různé úrovně enzymové aktivity. EM mají 2 funkční kopie genu a UM mají >2 funkční geny z genové duplikace, což vede k ultra rychlému metabolismu.
Suicidia a stav CYP2D6
Zdá se, že rozšířené užívání antidepresiv vedlo v mnoha zemích k výraznému poklesu počtu sebevražd.12 Na základě šetření úmrtnosti na sebevraždy ve 27 zemích v letech 1980 až 2000 Ludwig a Marcotte12 zjistili, že rychlejší růst prodeje SSRI na obyvatele byl spojen s větším poklesem počtu sebevražd. Toto zjištění nebylo ovlivněno dalšími rizikovými faktory sebevražd, jako je nezaměstnanost, pohlaví, věk nebo rozvodovost.12 Země jako Německo, Rakousko, Estonsko, Švýcarsko, Švédsko, Dánsko, Maďarsko a Slovinsko – které měly před 20 lety nejvyšší míru sebevražd na světě (20 až 46 na 100 000 obyvatel ročně) – zaznamenaly působivý pokles míry sebevražd (24 až 57 % za poslední dvě desetiletí) při výrazném (6 až 8násobném) nárůstu počtu předepsaných SSRI ve stejném období.13-15 Na druhou stranu v několika zemích, například v Portugalsku a Španělsku, došlo k dramatickému nárůstu počtu sebevražd (o 58 %, resp. 86 %) při podobném nárůstu předepisování SSRI ve stejném dvacetiletém období.16
Přehled rozložení genotypu CYP2D6 v jednotlivých zemích ukazuje na jižní/severní gradient duplikací genu CYP2D6, které indikují status UM.16 Podíl UM se v jihoevropských zemích zvyšuje téměř dvojnásobně (8,4 % v Portugalsku a 7 % až 10 % ve Španělsku) ve srovnání se severoevropskými zeměmi (1 % až 2 % ve Švédsku a 3,6 % v Německu); tento jižní/severní trend zasahuje i do Afriky.17 Prevalence UM CYP2D6 je nižší v severních zemích, kde zvýšené užívání antidepresiv zřejmě snížilo počet sebevražd, a vyšší v jižních zemích, kde se počet sebevražd zvýšil navzdory vyššímu užívání antidepresiv.