Tiché mutace

Tiché mutace byly použity jako experimentální strategie a mohou mít klinické důsledky.

Steffen Mueller z univerzity Stony Brook navrhl živou vakcínu proti dětské obrně, v níž byl virus upraven tak, aby synonymní kodony nahradily přirozeně se vyskytující kodony v genomu. V důsledku toho byl virus stále schopen infikovat a množit se, i když pomaleji. Myši, které byly očkovány touto vakcínou a vykazovaly odolnost vůči přirozenému kmeni dětské obrny.

Při experimentech s molekulárním klonováním může být užitečné zavést tiché mutace do genu, který je předmětem zájmu, aby se vytvořila nebo odstranila rozpoznávací místa pro restrikční enzymy.

Mentální poruchy mohou být způsobeny tichými mutacemi. Jedna z tichých mutací způsobuje, že gen pro dopaminový receptor D2 je méně stabilní a rychleji degraduje, čímž dochází k nedostatečné expresi genu.

Tichá mutace v genu pro mnohočetnou lékovou rezistenci 1 (MDR1), který kóduje buněčnou membránovou pumpu, jež vypuzuje léky z buňky, může zpomalit translaci v určitém místě a umožnit tak ohnutí peptidového řetězce do neobvyklé konformace. Mutantní pumpa je tedy méně funkční.

Odlišnosti od průměrné citlivosti na bolest jsou způsobeny jak mutací ATG na GTG (nesynonymní), tak mutací CAT na CAC (synonymní). Tyto dvě mutace jsou společné pro gen pro nízkou a vysokou citlivost na bolest. Nízká citlivost na bolest má navíc tichou mutaci CTC na CTG, zatímco vysoká citlivost na bolest ne a sdílí sekvenci CTC v tomto místě s průměrnou citlivostí na bolest.

Více-Geny rezistence vůči léčivům 1Edit

Přibližně 99,8 % genů, které projdou mutací, je považováno za němé, protože změna nukleotidu nezmění překládanou aminokyselinu. Ačkoli se předpokládá, že tiché mutace nemají vliv na fenotypový výsledek, některé mutace dokazují opak, jako například gen 1 pro vícečetnou lékovou rezistenci. MDR1 kóduje P-glykoprotein, který pomáhá zbavovat se léků v těle. Nachází se ve střevech, játrech, slinivce břišní a mozku. MDR 1 se nachází ve stejných místech jako CYP3A4, což je enzym, který pomáhá zbavovat se toxinů nebo léků z jater a střev. Tiché mutace, jako je MDR 1, se projevují změnou fenotypové odpovědi. Studie provedená na myších ukázala, že když neměly dostatek genu MDR 1, jejich tělo nerozpoznalo lék ivermektin nebo cyklosporin, což vedlo k tvorbě toxinů v jejich těle.

MRD1 má více než padesát jednonukleotidových polymorfismů (SNP), což jsou změny v sekvenci nukleotidových bází. V genu MDR1 může exon 26, který představuje 3535C, zmutovat na 3535T, což pak změní transferovou RNA na takovou, která není tak často vidět, což vede ke změnám výsledku při translaci. To je příklad toho, že některé tiché mutace nejsou vždy tiché. U genů pro multirezistenci v exonu 26 C3435T, exonu 21 G2677T/A a exonu 12 C1236T byly studovány SNP, které se vyskytují současně, a proto dochází ke změně fenotypové „funkce“. To naznačuje haplotypovou závislost mezi exonem 26 a ostatními exony, které mají polymorfismy. Například efavirenz a nelfinavir jsou dva typy léků, které pomáhají snižovat infekci HIV v těle člověka. Když se SNP z exonu 26 spojí s jinými SNP exonů, mají tyto léky nižší šanci udržet infekci HIV. Při expresi nukleotidů TT v exonu 26 má sice pacient nižší koncentraci viru, ale když se genotyp změní na CC nebo CT, infekce se může šířit jako normálně, takže gen MDR 1 je téměř bezbranný. Tyto změny v bázích exonu 26 pro MDR 1 ukazují souvislost mezi mutacemi genu MDR 1 a schopností antiretrovirových léků potlačit infekci HIV.

Exon 26 byl také zkoumán, zda je závislý na haplotypu, či nikoli. Přítomnost SNP exonu 26 mění fenotypové funkce, pokud je spárována s přítomností mutací z exonů 12 a 21. V případě, že je přítomnost SNP exonu 26 závislá na haplotypu, je možné, že se jedná o mutace z exonů 12 a 21. Pokud však působí samostatně, neovlivňuje fenotypový výsledek tak silně. Příklad závislosti exonu 26 na haplotypu je vidět při pohledu na chemoterapii. Vzhledem k tomu, že MDR 1 odstraňuje léky z našich buněk, byly použity inhibitory, které blokují schopnost MRD 1 odstraňovat léky, a umožňují tak prospěšným lékům, jako je chemoterapie a imunosupresiva, účinněji pomáhat tělu v regeneraci. MDR1 má různé bílkoviny, které pomáhají tyto specifické léky z nádorových buněk vyhánět. Verapamil a cyklosporin A jsou běžné inhibitory pro MDR 1. Bohužel, pokud je mutace C3435T spojena s mutací z exonu 12 nebo exonu 21 (nebo pokud se všechny tři mutace vyskytují současně a vytvářejí haplotyp), je méně pravděpodobné, že inhibitory oslabí funkci MDR1. Geny s více tichými mutacemi bývají vůči těmto inhibitorům odolnější.

Podíváme-li se na molekulární úroveň, důvodem, proč C3435T v exonu 26 genu MDR 1 není tichá, je rychlost, jakou jsou aminokyseliny překládány do proteinů. sekundární struktury mRNA se mohou skládat, což znamená, že různé kodony odpovídají různým způsobům skládání mRNA. Například když se v exonu 26 změní ATC na ATT, oba kodony produkují stejnou aminokyselinu, ale ATC se vyskytuje častěji než kodon mutace. V důsledku toho se mění doba, za kterou ribozom vytvoří potvrzení bílkoviny. To vede k jiné struktuře proteinu, než je obvyklý tvar proteinu, což vede k odlišným funkcím proteinu.

Další příčiny „tiché mutace“ MDR1 se vyskytují v messengerové RNA. V mRNA fungují kodony také jako zesilovače sestřihu exonů. Kodony rozhodují o tom, kdy vystřihnout introny, podle toho, jaký kodon v mRNA právě čtou. U zmutovaných kodonů je vyšší riziko chyby při sestřihu intronů ze sekvence mRNA, což vede ke vzniku nesprávných exonů. Proto dochází ke změně zralé messengerové RNA. Mutace v genu multirezistence 1 ukazují, jak mohou tiché mutace ovlivnit výsledný fenotyp.