Vše, co by rodiče měli vědět o léčbě autismu kmenovými buňkami

Květen 2019

Léčba autismu kmenovými buňkami je stále předmětem výzkumu a lékařská komunita ji považuje za experimentální. Rodiče mohou najít placené kliniky, které inzerují terapii kmenovými buňkami pro autismus, ale většina těchto klinik funguje bez schválení FDA a každá klinika propaguje svůj vlastní přístup, což mezi rodiči vyvolává mnoho nejasností ohledně porovnání možností léčby.

Účelem tohoto článku je jasně vysvětlit vlastnosti terapie kmenovými buňkami pro autismus buď mononukleárními buňkami z pupečníkové krve (CB-MNC), nebo mezenchymálními stromálními buňkami z pupečníkové tkáně (UC-MSC). Naším záměrem není odmítat jiné typy terapie autismu kmenovými buňkami, ale CB-MNC a UC-MSC jsou typy terapie kmenovými buňkami, které rodiče v Severní Americe nejčastěji zkoušejí, proto se na ně chceme zaměřit a podrobně je vysvětlit. Vzhledem k tomu, že se jedná o složité téma, je tento výklad dlouhý, ale je rozdělen do částí, které umožňují čtenářům přeskakovat.

Jak začala terapie kmenovými buňkami pro poruchy mozku?

Myšlenka použít terapii kmenovými buňkami pro autismus začala s terapií kmenovými buňkami pro mozkovou obrnu, která zase začala s transplantacemi kmenových buněk pro metabolické poruchy.

V letech 1995 až 2007 provedl tým spolupracující s doktorkou Joanne Kurtzbergovou z Dukeovy univerzity více než 100 transplantací pupečníkové krve pro děti se vzácnými metabolickými poruchami. Neléčené tyto poruchy vedou ke kognitivním a fyzickým poruchám a nakonec ke smrti. Zveřejněné výsledky byly průlomové1: transplantace pupečníkové krve může těmto pacientům zachránit život. Nejenže se jejich kognitivní funkce přestaly zhoršovat, ale dokonce se zlepšily.

Zlepšení kognitivních funkcí u pacientů s metabolickými poruchami vedlo k hypotéze, že podobná léčba by mohla pomoci dětem s neurovývojovými poruchami, jako je dětská mozková obrna a autismus. Léčba spočívá v intravenózních infuzích mononukleárních buněk pupečníkové krve (MNC), složky krve, která obsahuje kmenové buňky. Důležitým rozdílem je, že děti s metabolickými poruchami dostávaly před transplantací pupečníkové krve chemoterapii a kmenové buňky se vštěpují po celý život, zatímco při léčbě neurovývojových poruch děti žádnou chemoterapii nedostávají a nepředpokládá se, že by se kmenové buňky vštěpovaly. Děti však dostávají před transplantací Benadryl, aby se předešlo alergické reakci na chemikálie, v nichž byly buňky uloženy.

Počínaje rokem 2005 provedla Dukeova univerzita sérii studií, v jejichž rámci byla dětem s dětskou mozkovou obrnou podána MNK z pupečníkové krve, a to nejprve tak, že dětem byla podána jejich vlastní (autologní) pupečníková krev, a později tak, že byla použita pupečníková krev sourozenců. Také další výzkumníci prováděli klinické studie léčby mozkové obrny pomocí terapie kmenovými buňkami, a to buď pomocí pupečníkové krve, nebo jiných typů kmenových buněk. Tento výzkum stále probíhá, ale bylo publikováno několik prací, které ukazují, že léčba mozkové obrny kmenovými buňkami přináší významné zlepšení u léčené skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou2-6.

Kam patří autismus?

Úspěch léčby mozkové obrny kmenovými buňkami inspiroval léčbu kmenovými buňkami u mnohem častějšího onemocnění autismu. Přestože se v obou případech jedná o neurovývojové poruchy, mezi dětskou mozkovou obrnou a autismem existují důležité rozdíly.

Cerebrální obrna je způsobena poškozením mozku v blízkosti narození, například může být vyvolána krvácením do mozku nebo nedostatkem kyslíku. Dětská mozková obrna se vyskytuje přibližně u dvou z tisíce porodů v plném termínu, ale u předčasných porodů je její výskyt desetkrát pravděpodobnější7,8 . Celkově má dětskou mozkovou obrnu asi 1 z 323 dětí na základní škole (CDC). Obvykle je dětská mozková obrna diagnostikována v prvním roce života, kdy motorické schopnosti dítěte zaostávají za běžnými vývojovými milníky.

Porucha autistického spektra (PAS) je obvykle diagnostikována až ve věku několika let na základě obtíží s jazykovými a sociálními dovednostmi a chování, které je rigidní nebo se opakuje. Procento dětí s autismem ve vyspělých zemích stoupá; během jednoho desetiletí se ve Spojených státech zvýšil výskyt autismu z 1 ze 125 na nejnovější statistiku 1 z 59 dětí (CDC)9 . Jsme v bodě, kdy každý, kdo má malé děti, zná někoho, kdo má dítě s autismem.

O poruše autistického spektra je známo, že má více rizikových faktorů a vývojových cest, takže neurologové ji nazývají „heterogenní“ poruchou. U některých dětí existuje genetická složka autismu: s autismem je spojeno více než 1000 kandidátních genů, je známo, že se autismus vyskytuje v některých rodinách, a u dvojčat a sourozenců je vyšší pravděpodobnost, že budou mít oba autismus10-12. S autismem je také spojeno více environmentálních rizikových faktorů, včetně věku rodičů, zdravotního stavu matky během těhotenství, expozice těžkým kovům v raném dětství a mnoha dalších13,14. Ačkoli teorie, že „vakcíny způsobují autismus“, byla přesvědčivě vyvrácena15 , víme, že děti s autismem mají častěji zvýšenou aktivitu imunitního systému16,17 a neurozánět v mozku18,19 . V této komunitě se říká: „Pokud jste potkali jednoho člověka s autismem, pak jste potkali jednoho člověka s autismem“, protože žádné dva případy nejsou stejné20.

Jaký existuje výzkum kmenových buněk pro autismus?

Autismus je vhodným kandidátem pro terapii kmenovými buňkami, protože existují důkazy, že některé typy kmenových buněk podávané intravenózně mohou zlepšit celkovou regulaci imunitního systému a nervové propojení v mozku21-23 . Přesto klinické studie pro autismus zaostávají za výzkumem mozkové obrny. V letech 2011 až 2018 proběhlo celosvětově 70 klinických studií s kmenovými buňkami pro dětskou mozkovou obrnu a úzce související onemocnění, zatímco pro autismus pouze 14 studií s kmenovými buňkami24-27.

Tým doktora Kurtzberga z Dukeovy univerzity zahájil v roce 2014 první klinické hodnocení autismu, při kterém léčil děti jejich vlastní pupečníkovou krví (NCT02176317). Přestože studie neměla kontrolní skupinu, zveřejněné výsledky ukazují významné zlepšení na Vinelandské škále adaptivního chování (VABS) i na škálách měřených klinikem22. Zlepšení bylo mnohem lepší u dětí, které začínaly s neverbálním IQ 70 nebo vyšším. Podobná studie v Sutter Health v Kalifornii (NCT01638819), která používala nižší dávku buněk, nezjistila významné zlepšení23.

Od té doby Dukeova univerzita i Panamský institut kmenových buněk dokončily klinické studie, které léčí autismus pomocí jiného zdroje buněk, mezenchymálních stromálních buněk (MSC) z pupečníkové tkáně (podrobně popsáno níže). The Panama trial was conducted in 2015 and the results were published in June 201941, while the Duke trial was conducted in 2017 and the data is still in preparation.

The table below is a summary of stem cell clinical trials for autism so far, restricted only to trials in North America and to trials using either cord blood MNC (abbreviated CB-MNC) or cord tissue MSC (abbreviated UC-MSC).

Autism Trial ID	Trial Launch Time & Place	Trial Done?	Cell Type & Source	# Patients	Cell Dose (Millions)
NCT01638819	July 2012 Sutter	Yes	Own CB-MNC		16 M/kg
NCT02176317	June 2014 Duke	Yes	Own CB-MNC		26 M/kg
NCT02192749	July 2014 Panama	Yes	Donor UC-MSC		0.5M/kg – 1M/kg
NCT02847182	July 2016 Duke	Yes	Own CB-MNC Versus Matched Donor CB-MNC		> 25 M/kg
NCT03099239	Apr. 2017 Duke	Yes	Donor UC-MSC		2M/kg – 6M/kg
NCT03327467	Oct. 2017 Duke	No	Sibling CB-MNC	Open ended	n/a
NCT04089579	Sep. 2019 Duke	No	Donor UC-MSC		6M/kg
NCT04294290	Mar. 2020 Duke	No	Donor UC-MSC		2M/kg

Why treat autism with Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSC)?

Based on laboratory studies and clinical trials for other conditions, MSC are the leading cell type used to treat auto-immune disorders and inflammation28-30. Hlavními zdroji MSC v klinických studiích jsou kostní dřeň, tuková tkáň a tkáň pupečníku24,27.

Pod jakýmkoli názvem jsou MSC nejoblíbenějším typem buněk v regenerativní medicíně, protože kromě toho, že mají potenciál léčit jakýkoli typ zánětu, byly také považovány za „imunitně privilegované „28-30 . To, že jsou imunitně privilegované, znamená, že buňky nespustí imunitní systém pacienta, aby je rozpoznal jako cizí. Pokud jsou MSC od dárce podány pacientovi, není nutné provádět žádné testy na shodu dárce a pacienta. To má obrovskou praktickou výhodu, že klinika může získat MSC od nepříbuzných dárců a použít je k léčbě všech svých pacientů.

Nejnovější imunologický výzkum MSC ukazuje, že nejsou 100% imunitně privilegované, ve skutečnosti by bylo přesnější říci, že jsou „imunitně vyhýbavé „31 . Pečlivé testování odhalilo, že po přijetí MSC od dárce se u mnoha pacientů skutečně vytvoří protilátky proti dárci32. Tyto protilátky naštěstí existují ve velmi nízké hladině, která nezpůsobuje příznaky, a zatím není známo, jak dlouho přetrvávají. Celkově lze říci, že MSC mají vynikající bezpečnostní výsledky a za posledních deset let dostaly MSC od nepříbuzných dárců desítky tisíc pacientů, aniž by se u nich vyskytla reakce štěpu proti hostiteli na injekce nebo infuze MSC24,27.

Jaké jsou rozdíly mezi léčbou kmenovými buňkami s CB-MNC oproti UC-MSC?

Dosud nebylo prokázáno, která terapie kmenovými buňkami je pro pacienty s autismem lepší, zda MNC z pupečníkové krve (CB-MNC) nebo MSC z pupečníkové tkáně (UC-MSC). Před několika lety byla v Číně provedena studie zaměřená na autismus, která uvádí, že kombinace CB-MNC spolu s UC-MSC je lepší než samotná CB-MNC21. V současné době probíhá na univerzitě Duke klinická studie (NCT03473301), která testuje CB-MNC oproti UC-MSC pro diagnózu dětské mozkové obrny. Jedná se o celosvětově první test regenerativní medicíny s CB-MNC versus UC-MSC u jakéhokoli neurologického onemocnění, ale výsledky zatím nejsou k dispozici.

Při porovnávání terapií s těmito dvěma typy buněk by rodiče měli mít na paměti několik praktických otázek. Jejich přehled uvádíme v následující tabulce a ke každému tématu uvádíme jeden odstavec.

Podle našich nejlepších znalostí vyžadují kmenové buňky z pupečníkové krve určitou shodu HLA. O míře shody, která je nutná, se však stále diskutuje33. Studie publikovaná v roce 2018 zjistila, že pokud byla pacientům s cévní mozkovou příhodou podána zcela neshodná pupečníková krev, nedošlo k žádným nežádoucím reakcím34. Porota tedy stále neví, jak velká shoda je pro regenerativní medicínu s pupečníkovou krví nutná.

Dávky buněk jsou u CB-MNC vyšší než u UC-MSC. Částečně je to proto, že UC-MSC byly izolovány a kultivovány, aby se vytvořila koncentrovanější buněčná populace, zatímco kmenové buňky jsou v CB-MNC pouze stopovou složkou22. Je to také proto, že CB-MNC jsou přirozenou součástí krve, zatímco UC-MSC se v krvi přirozeně nevyskytují, a proto je třeba při jejich intravenózním podávání dbát zvýšené opatrnosti35.

Největší rozdíl, který by si rodiče měli uvědomit, spočívá v tom, že množství zpracování potřebného k přípravě terapie se u CB-MNC a UC-MSC dramaticky liší. Zpracování pupečníkové krve spočívá především v odstředění krve za účelem oddělení složky MNC a trvá pouze několik hodin. Naproti tomu příprava MSC pro terapii obvykle vyžaduje několik fází pěstování buněk v laboratoři a dosažení terapeutické dávky může trvat i měsíc. Doslova lze říci, že žádné dvě laboratoře nevyrobí z pupečníkové tkáně přesně stejný produkt MSC, protože existuje mnoho detailů procesu, včetně toho, jak bylo s buňkami zacházeno a jaké chemikálie byly použity, které se mohou mezi laboratořemi lišit. Proto 40 milionů UC-MSC z jedné laboratoře není totéž jako 40 milionů UC-MSC z jiné laboratoře. Uveďme jen jeden příklad: Panama Stem Cell Institute pěstuje UC-MSC po 5 pasážích36 , zatímco Duke University přestává po 2 pasážích37.

Properties	Cell Type
	Cord Blood MNC	Cord Tissue MSC
Donor-Patient Match	Partial HLA match (siblings are OK)	None
Typical Cell Dose	25 Million/kg	2 Million/kg
Laboratory Culture Time	None	4 weeks

Where can parents get autism therapy now?

Ve Spojených státech amerických povoluje FDA terapie regenerativní medicínou pouze v rámci registrovaných klinických studií. Všechny studie v USA najdete na webových stránkách ClinicalTrials.gov nebo můžete vyhledávat náborové studie pupečníkové krve na webových stránkách Parent’s Guide to Cord Blood. V době vydání tohoto článku byly v celé Severní Americe k dispozici pouze klinické studie pro autismus na Duke University. Duke zkoumá terapii autismu pomocí CB-MNC i UC-MSC, ale všechny jejich studie se rychle plní. Rodiče, kteří mají uloženou pupečníkovou krev svého dítěte s autismem nebo plnohodnotného sourozence tohoto dítěte, se mohou přihlásit k probíhající „rozšířenému přístupu“ k terapii pomocí CB-MNC.

Rodiče se mohou setkat s odpůrci, kteří tvrdí, že „většina pupečníkové krve v rodinných bankách není dobrá“. To vyvracejí údaje, které skupina Dr. Kurtzberga zveřejnila, když začala léčit neurovývojové poruchy pupečníkovou krví uloženou v rodinných bankách38: z 507 pacientů zvažovaných do jejich první studie regenerativní medicíny bylo pouze 13 % vyloučeno, protože počet buněk v jejich jednotce pupečníkové krve byl příliš nízký. Ze 184 léčených dětí bylo pouze u 7 % jednotek pupečníkové krve zjištěno bakteriální znečištění.

Mnoho rodičů v Severní Americe navštěvuje komerční kliniku Institutu kmenových buněk v Panamě a jejich program je popsán v našem rozhovoru s Dr. Neilem Riordanem. Institut kmenových buněk v Panamě léčí pacienty výhradně pomocí MSC z pupečníkové tkáně, kterou vyrábí ve vlastní laboratoři.

Počet pacientů v těchto dvou léčebných centrech je 100/měsíc na Dukeově univerzitě a 200/měsíc v Institutu kmenových buněk v Panamě, jak vyplývá z čísel uvedených během konferenčních prezentací.

Otázky, které by měli rodiče klást klinikám nabízejícím léčbu autismu kmenovými buňkami:

Každá klinika v USA, která nabízí léčbu autismu bez registrované klinické studie, působí mimo zákon, což vyvolává vážné obavy, proč by měl být lékař motivován k takovému riziku a jaká je kvalita terapie39,40 . Těm rodičům, kteří vyzkoušejí neoficiální zdroje terapie autismu kmenovými buňkami, nabízíme několik otázek, které by si měli položit:

• Ptejte se, zda osoba, která infuzi podává, byla vyškolena, jak zvládat nežádoucí reakce na transfuzi. Jedná se o základní bezpečnostní otázku.
• Zjistěte si, jaký typ „kmenových buněk“ budete dostávat. Viz výše, kde se zabýváme tím, zda je u různých typů kmenových buněk vyžadována shoda dárce s pacientem, a možností, že si pacient vytvoří protilátky proti dárci.
• Zjistěte si dávku kmenových buněk. Podívejte se na naši tabulku výše, kde uvádíme typické dávky používané v klinických studiích. Pokud je dávka, kterou vaše dítě dostává, výrazně nižší než doporučená zkušební dávka, nemusí být dostatečná k dosažení znatelných výsledků.
• Požadujte znát identitu laboratoře, která kmenové buňky poskytuje.
• Dále kontaktujte přímo laboratoř a požádejte o nezávislé testování jejich produktu třetí stranou. Neměli byste platit tisíce dolarů za „kmenové buňky“ bez potvrzení, že skutečně dostáváte životaschopné kmenové buňky. Každá laboratoř, která má důvěru ve svůj produkt, by neměla váhat poskytnout zprávu o testování třetí stranou.
• Poptejte se, jak budou buňky dopraveny na kliniku a jak s nimi bude nakládáno před zahájením terapie. Živé kmenové buňky musí být uchovávány v kryogenních podmínkách až do doby krátce před jejich dodáním pacientovi.
• Prostudujte si nezávislé zdroje informací o navrhované terapii. Nespoléhejte se pouze na posudky, videa a knihy kliniky, která chce, abyste si zakoupili její služby. Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (ISSCR) vytvořila webové stránky pro pacienty, které poskytují návod „Na co se ptát“.
• Přečtěte si a pečlivě prostudujte každou smlouvu. Mnoho smluv s klinikami obsahuje ustanovení zakazující diskusi o výsledcích. Znáte svá práva a zvažte, zda se vám některá doložka nezdá nepřátelská.
• Uvědomte si, že pokud vaše dítě nyní podstoupí léčbu na neziskové klinice, mohlo by to později vaše dítě diskvalifikovat z účasti v klinické studii.

Upozornění

Léčba autismu kmenovými buňkami je stále experimentální léčbou, která je předmětem výzkumu. Když vám klinika slibuje, že se dočkáte přírůstků, a/nebo tvrdí, že stejná terapie kmenovými buňkami dokáže vyléčit všechno, utíkejte! Ve skutečné medicíně nejsou výsledky zaručeny a neexistují žádné všeléky.

Dejte si pozor na rady od lidí, kteří si „udělali svůj výzkum“ sledováním videí na YouTube. Skutečný výzkum je publikován v recenzovaných časopisech, které si můžete vyhledat prostřednictvím PubMed nebo Google Scholar.

Prosím, nezapomeňte, že webové stránky nadace Parent’s Guide to Cord Blood Foundation nenahrazují lékařské poradenství od lékaře.

1. Prasad VK, Mendizabal A, Parikh SH, Szabolcs P, Driscoll TA, Page K, Lakshminarayanan S, Allison J, Wood S, Semmel D, Escolar ML, Martin PL, Carter S, Kurtzberg J. Unrelated donor umbilical cord blood transplantation for inherited metabolic disorders in 159 pediatric patients from a single center: influence of cellular composition of the graft on transplantation outcomes. Blood 2008; 112(7):2979-2989
2. Min K, Song J, Kang JY, Ko J, Ryu JS, Kang MS, Jang SJ, Kim SH, Oh D, Kim MK, Kim SS & Kim M. Umbilical Cord Blood Therapy Potentiated with Erythropoietin for Children with Cerebral Palsy: A Double-blind, Randomized, Placebo Controlled Trial. Stem Cells 2013; 31(3):581-591.
3. Kang M, Min K, Jang J, Kim SC, Kang MS, Jang SJ, Lee JY, Kim SH, Kim MK, An SSA, & Kim, M. Involvement of Immune Responses in the Efficacy of Cord Blood Cell Therapy for Cerebral Palsy. Stem cells and development, 2015; 24(19):2259-2268.
4. Sun JM, Song AW, Case LE, Mikati MA, Gustafson KE, Simmons R, Goldstein R, Petry J, McLaughlin C, Waters-Pick B, Chen LW, Wease S, Blackwell B, Worley G, Troy J, & Kurtzberg J. Effect of Autologous Cord Blood Infusion on Motor Function and Brain Connectivity in Young Children with Cerebral Palsy (Vliv infuze autologní pupečníkové krve na motorické funkce a mozkovou konektivitu u malých dětí s dětskou mozkovou obrnou): A Randomized, Placebo-Controlled Trial. Stem Cells Translational Medicine, 2017; 6(12):2071-2078
5. Liu X, Fu X, Dai G, Wang X, Zhang Z, Cheng H, Zheng P, & An Y. Comparative analysis of curative effect of bone marrow mesenchymal stem cell and bone marrow mononuclear cell transplantation for spastic cerebral palsy. Journal of Translational Medicine, 2017; 15:48
6. Novak I, Walker K, Hunt RW, Wallace E, Fahey M, Badawi N. Stem cell interventions for people with cerebral palsy: Systematický přehled s metaanalýzou. Stem Cells Translational Medicine, 2016; 5(8):1014-1025.
7. Statistika mozkové obrny: 2 na 1000 narozených nebo 1 z 323 dětí: CDC
8. Cerebrální paralýza 2,2 % předčasně narozených dětí: van Haastert IC, Floris Groenendaal F, Uiterwaal CSPM, Termote JUM, van der Heide-Jalving M, Eijsermans MJC, Gorter JW, Helders PJM, Jongmans MJ, de Vries LS. Snižující se výskyt a závažnost mozkové obrny u předčasně narozených dětí. Pediatrics 2011; 159(1):86-91
9. Statistiky o autismu: 1 z 59 dětí: CDC
10. Murdoch JD, State MW. Nejnovější vývoj v genetice poruch autistického spektra. Curr Opin Genet Devel. 2013; 23(3):310-315
11. Tick B, Bolton P, Happe F et al. Heritability of autism spectrum disorders: A meta-analysis of twin studies. J Child Psychol Psychiatry 2016; 57(5):585-595.
12. Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA 2017; 318(12):1182-1184.
13. Grabrucker AM. Environmentální faktory u autismu. Front Psychiatry 2013; 3:118.
14. Mandy W, Lai M-C. Výroční přehled výzkumu: The role of the environment in the developmental psychopathology of autism spectrum condition (Úloha prostředí ve vývojové psychopatologii onemocnění autistického spektra). J Child Psychol Psychiatry 2016; 57:271-292
15. Plotkin S, Gerber JS, Offit PA. Vakcíny a autismus: A Tale of Shifting Hypotheses (Příběh měnících se hypotéz). Clinical Infectious Diseases. 2009; 48(4):456-461.
16. Onore C, Careaga M, Ashwood P. The role of immune dysfunction in the pathophysiology of autism. Brain, Behav Imun 2012; 26(3):383-392.
17. Braunschweig D, Krakowiak P, Duncanson P, Boyce R, Hansen RL, Ashwood P, Hertz-Picciotto I, Pessah IN, Van de Water J. Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain. Transl Psychiatry 2013; 3:e277
18. Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C et al. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol 2005; 57(1):67-81.
19. Young AMH, Chakrabarti B, Roberts D, Lai M-C, Suckling J, Baron-Cohen S. From molecules to neural morphology: understanding neuroinflammation in autism spectrum condition. Molecular Autism 2016; 7:9
20. Verter F. Nejnovější studie s pupečníkovou krví se zaměřuje na autismus. Průvodce rodičů Nadací pupečníkové krve. Newsletter July 2014
21. Lv Y-T, Zhang Y, Liu M, Qiuwaxi Jnt, Ashwood P, Cho SC, Huan Y, Ge R-C, Chen X-W, Wang Z-J, Kim B-J, Hu X. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. Journal Translational Medicine 2013; 11:196
22. Dawson G, Sun JM, Davlantis K, Murias M, Franz L, Troy J, Simmons R, Sabatos-DeVito M, Durham R, Kurtzberg J. Autologous Cord Blood Infusions Are Safe and Feasible in Young Children with Autism Spectrum Disorder: Výsledky otevřené studie fáze I v jednom centru. Stem Cells Translational Medicine 2017; 6(5):1332-1339
23. Chez M, Lepage C, Parise C, Dang-Chu A, Hankins A, Carroll M. Safety and Observations from a Placebo-Controlled, Crossover Study to Assess Use of Autologous Umbilical Cord Blood Stem Cells to Improve Symptoms in Children with Autism. Stem Cells Translational Medicine 2018; 7(4):333-341
24. Pokročilé klinické studie buněčné terapie 2011-2018 data z CellTrials.org
25. Silva Couto P, Bersenev A, Verter F. The first decade of advanced cell therapy clinical trials using perinatal cells (2005-2015). Regenerative Medicine 2017; 12(8):953-968
26. Verter F, Silva Couto P, Bersenev A. Deset let klinických studií provádějících pokročilou buněčnou terapii s perinatálními buňkami. Future Science 2018; 4(10):FSO351
27. Silva Couto P, Shatirishvili G, Bersenev A, Verter F. First Decade of Clinical Trials and Published Studies with Mesenchymal Stromal Cells from Umbilical Cord Tissue. Regenerative Medicine 2019; on-line před tiskem
28. Singer NG, Caplan AI. Mesenchymal Stem Cells (Mezenchymální kmenové buňky): Mechanisms of Inflammation (Mechanismy zánětu). Ann Rev Path Mech Dis 2011; 6:457-478
29. Prockop DJ, Oh JY. Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSCs): Role jako strážců zánětu. Molecular Therapy 2012; 20(1):14-20
30. Bernardo ME, Fibbe WE. Mesenchymal Stromal Cells: B.: Sensors and Switchers of Inflammation [Senzory a přepínače zánětu]. Cell Stem Cell 2013; 13(4):392-402
31. Ankrum JA, Ong JF, Karp JM. Mesenchymal stem cells: immune evasive, not immune privileged (Mezenchymální kmenové buňky: vyhýbající se imunitě, nikoli imunitně privilegované). Nature Biotech 2014; 32:252-260
32. Lohan P, Treacy O, Griffin MD, Ritter T, Ryan AE. Anti-donor imunitní odpovědi vyvolané alogenními mezenchymálními kmenovými buňkami a jejich extracelulárními vezikuly: Ještě se učíme? Front Immunol. 2017; 8:1626.
33. Kurtzberg J. To Match or Not to Match in Cord Blood Transplantation: A Modern Look at a Recurring Question (Moderní pohled na opakující se otázku). Biol Blood Marrow Transpl 2016; 22(3):398-399
34. Laskowitz DT, Bennett ER, Durham RJ, Volpi JJ, Wiese JR, Frankel M, Shpall E, Wilson JM, Troy J, Kurtzberg J. Allogeneic Umbilical Blood Infusion for Adults with Ischemic Stroke: Clinical Outcomes from a Phase I Safety Study (Klinické výsledky studie bezpečnosti fáze I). Stem Cells Translational Medicine 2018; 7(7):521-529
35. Moll G, Ankrum JA, Kamhieh-Milz J, Bieback K, Ringdén O, Volk H-D, Geissler S, Reinke P. Intravascular Mesenchymal Stromal/Stem Cell Therapy Product Diversification: Čas na nové klinické pokyny. Trends in Molecular Medicine 2019; 25(2):149-163
36. Riordan NH, Morales I, Fernández G, Allen N, Fearnot NE, Leckrone ME, Markovich DJ, Mansfield D, Avila D, Patel AN, Kesari S, Rodriguez JP. Clinical feasibility of umbilical cord tissue-derived mesenchymal stem cells in the treatment of multiple sclerosis. J Transl Med 2018; 16(1):57
37. Kurtzberg J. Přednášky přednesené na setkáních Cord Blood Connect 2018, Phacilitate 2019 a Perinatal Stem Cell Society 2019.
38. Sun J, Allison J, McLaughlin C, Sledge L, Waters-Pick B, Wease S, Kurtzberg J. Differences in quality between privately and publicly banked umbilical cord blood units: a pilot study of autologous cord blood infusion in children with acquired neurologic disorders. Transfusion 2010; 50(9):1980-1987
39. Tisková zpráva FDA 20. 12. 2018 FDA zasílá varování společnosti za uvádění na trh nebezpečných neschválených produktů z kmenových buněk, které ohrožují pacienty, a upozorňuje další firmy poskytující produkty z kmenových buněk.
40. Blog společnosti Regenexx 23. 3. 2019 Mají lékaři právní povinnost vědět o podvodech s amniovými a pupečníkovými buňkami
41. Riordan RH, Hincapié ML, Morales I, Fernández G, Allen N, Leu C, Madrigal M, Rodríguez JP, Novarro N. Allogeneic Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Autism Spectrum Disorder in Children: Vliv na hladinu cytokinů: bezpečnostní profil a vliv na hladinu cytokinů. Stem Cells Translational Medicine 2019; 8(10):1008-1016.
42. Dawson G, Sun JM, Baker J, Carpenter K, Compton S, Deaver M, Franz L, Heilbron N, Herold B, Horrigan J, Howard J, Kosinski A, Major S, Murias M, Page K, Prasad VK, Sabatos-DeVito M, Sanfilippo F, Sikich L, Simmons R, Song A, Vermeer S, Waters-Pick B, Troy J, Kurtzberg J. Randomizovaná klinická studie fáze II bezpečnosti a účinnosti intravenózní infuze pupečníkové krve pro léčbu dětí s poruchou autistického spektra. Journal of Pediatrics 2020; 222:164-173.