Inhibitor proteázy NS3-4A druhé generace a inhibitor nukleosidové polymerázy první generace pro chronickou hepatitidu C: Simeprevir a sofosbuvir – nový standard péče, 2014
Simeprevir, inhibitor proteázy druhé generace pro HCV genotyp 1, byl schválen v listopadu 2013 a pangenotypický inhibitor nukleosidové polymerázy sofosbuvir byl schválen krátce poté v prosinci 2013.
Simeprevir (SMV) s protivirovou aktivitou proti HCV genotypu 1 (1b > 1a) má ve srovnání s inhibitory proteáz první generace lepší farmakokinetické vlastnosti, a proto jej lze užívat jednou denně. Stejně jako inhibitory proteázy první generace se SMV musí užívat s PEG IFN/RBV a musí se užívat s jídlem. Přibližně třetina pacientů s HCV genotypu 1a je nositelem polymorfismu NS3, Q80K, který je činí refrakterními vůči antivirové aktivitě SMV; pokud se zvažuje léčba SMV, je vhodné provést testování Q80K, které by v případě pozitivity mělo od použití SMV odradit.
Ve dvou klinických studiích fáze III mezi léčebně naivními subjekty s chronickou hepatitidou C (QUEST-1 a QUEST 2) přinesl SMV 150 mg denně plus PEG IFN/RBV po dobu 12 týdnů, po nichž následovalo dalších 12 týdnů PEG IFN/RBV, SVR u 80 % (ve srovnání s 50 % kontrolních subjektů léčených PEG IFN/RBV). U subjektů s genotypem 1a a variantou Q80K nebyla trojkombinace SMV účinnější než PEG IFN/RBV a u subjektů s cirhózou byla účinnost trojkombinace SMV snížena na 58 %. Studie fáze III zahrnovaly léčbu řízenou podle odpovědi (pokud HCV RNA < 25 IU/ml ve 4. týdnu a nedetekovatelná ve 12. týdnu, mohla být léčba ukončena ve 24. týdnu; pokud tyto milníky nebyly splněny , byla léčba prodloužena na 48 týdnů); avšak u 8 % subjektů studie, které nesplnily milníky léčby řízené podle odpovědi pro zkrácenou léčbu, došlo k SVR pouze u 25 %. Proto se léčba řízená odpovědí u SMV nedoporučuje. Účinnost trojkombinační léčby založené na SMV je u pacientů s předchozím relapsem podobná jako u léčby založené na IFN a dosahuje (ve studii fáze III PROMISE) SVR u 79 % (ve srovnání s 37 % v kontrolní skupině léčené PEG IFN/RBV). Studie fáze III nezahrnovaly nonrespondéry se zkušeností s léčbou, ale na základě studií fáze II byla trojkombinační léčba na bázi SMV schválena pro parciální respondéry a nulové respondéry, u kterých se doporučuje celých 48 týdnů léčby (12 týdnů SMV s PEG IFN/RBV a následně 36 týdnů PEG IFN/RBV); v těchto studiích fáze II bylo SVR dosaženo u 85 % předchozích recidivistů, 70 % předchozích parciálních respondérů a 45 % předchozích nulových respondérů. Tyto léčebné postupy se vztahují na pacienty s jakýmkoli stadiem fibrózy, včetně pacientů s cirhózou. Pokud není do 4. týdne dosaženo mezníku suprese HCV RNA menšího nebo rovného 25 IU/ml, je další léčba marná a léčba by měla být ukončena; pokud není HCV RNA potlačena na méně než 25 IU/ml ve 12. nebo 24. týdnu (do té doby byla ukončena SMV), měla by být léčba PEG IFN/RBV ukončena pro marnost. U černošských pacientů je léčba SMV přibližně o 10 % méně účinná při dosažení SVR než u bělošských pacientů. SMV je metabolizován v játrech cytochromem P450 3A (CYP 3A), proto současné podávání SMV spolu s induktory nebo inhibitory CYP 3A může zesílit nebo snížit expozici SMV; před předepsáním SMV je proto třeba konzultovat preskripční informace a/nebo webové stránky www.hep-druginteractions.org. Kromě nežádoucích účinků PEG IFN/RBV byla léčba založená na SMV spojena s fotosenzitivitou, vyrážkou a mírnou hyperbilirubinémií (Janssen Therapeutics, Titusville, New Jersey listopad 2013).463a-463e
Sofosbuvir (SOF) byl prvním schváleným přímým antivirotikem bez inhibitoru proteázy. SOF je uridinový nukleosidový inhibitor polymerázy s jedním z nejlepších profilů mezi novými vyvíjenými perorálními antivirotiky proti hepatitidě C. V současné době je na trhu již několik let. Je velmi účinný, má vysokou bariéru rezistence a pangenotypovou aktivitu, je velmi dobře snášen s malým počtem nežádoucích účinků, vyžaduje pouze perorální podávání jednou denně a zdá se, že je relativně prostý závažných lékových interakcí.463f,463g V klinických studiích byl SOF studován u všech genotypů (1 až 6); u osob naivních na léčbu a u předchozích null-respondérů na léčbu založenou na PEG IFN; u předchozích TVR a BOC nonrespondérů, s PEG IFN/RBV nebo v režimech bez IFN; v kombinaci s RBV nebo s inhibitory NS5A; a po dobu léčby od 8 až 12 týdnů po 24 týdnů.464-466
Ve studii fáze III, bez IFN, SOF plus RBV – u pacientů s genotypy 2 a 3, kteří netolerovali IFN, nebyli způsobilí nebo nechtěli (55 % IL28B non-CC; 16 % cirhotiků) – dosáhlo SVR 78 % (93 % genotyp 2, 61 % genotyp 3) oproti 0 % u příjemců placeba.466 Podobně mezi předchozími nonrespondéry PEG IFN/RBV s genotypy 2 a 3 léčenými otevřeným SOF/RBV (bez IFN) po dobu 12 nebo 16 týdnů dosáhlo SVR 50 % (86 % genotyp 2, 30 % genotyp 3), resp. 73 % (94 % genotyp 2, 62 % genotyp 3).466 Ve studiích fáze III dosáhlo mezi pacienty s genotypy 1 a 4 až 6 při otevřeném podávání SOF plus PEG IFN/RBV po dobu 12 týdnů SVR 90 % (ve srovnání s 60 % u historických kontrolních subjektů); 89 % u genotypu 1 a 97 % u genotypů 4 až 6 (studie NEUTRINO).465 U léčebně naivních subjektů s genotypy 2 a 3 došlo k SVR u 67 % pacientů léčených buď SOF a RBV po dobu 12 týdnů, nebo PEG IFN/RBV po dobu 24 týdnů; SVR byla opět častější u příjemců SOF/RBV s genotypem 2 (97 %) než u příjemců s genotypem 3 (56 %) (studie FISSION).465 Průzkumné studie kombinací SOF a inhibitorů NS5A bez IFN přinesly téměř 100% SVR u osob naivních k léčbě i u předchozích nulových respondérů s genotypy 1, 2 a 3 po léčbě trvající již 12 týdnů (ledipasvir) a 24 týdnů (daklatasvir). Očekává se, že kombinovaná tableta s fixní dávkou obsahující 400 mg SOF plus 90 mg ledipasviru, která se má používat s RBV nebo bez něj po dobu 8 týdnů (léčebně naivní, necirhotici) až 12 týdnů (léčebně zkušení, cirhotici) (studie LONESTAR, ION-1, ION-2, ION-3), bude schválena do konce roku 2014.466a-466d
SOF byl schválen pro kombinovanou léčbu chronické hepatitidy C s infekcí genotypy 1, 2, 3 a 4, včetně pacientů s HCC čekajících na transplantaci jater a pacientů s koinfekcí HCV/HIV-1, u nichž je účinnost srovnatelná s účinností u pacientů s monoinfekcí HCV. Dávka SOF je 400 mg perorálně každý den a kombinované režimy jsou uvedeny v tabulce 119-9. Další podrobnosti jsou uvedeny v Prescribing Information, Gilead, Foster City, CA, prosinec 2013 (www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/liver-disease/sovaldi/sovaldi_pi.pdf). Vzhledem k tomu, že vývoj antivirotik postupuje tak rychlým tempem, AASLD a Americká společnost pro infekční nemoci spolupracovaly na aktualizaci konsenzuálních doporučení pro léčbu (www.hcvguidelines.org).
V porovnání s léčbou založenou na SOF u genotypu 1 má SMV přibližně o 10 % nižší pravděpodobnost dosažení SVR a vyšší pravděpodobnost nežádoucích účinků. Léčba SMV navíc vyžaduje základní testování Q80K u pacientů s genotypem 1a a dalších 12 týdnů (u pacientů naivních k léčbě a u pacientů s předchozími relapsy) až 36 týdnů (u pacientů s předchozími nereagujícími na léčbu) léčby PEG IFN/RBV po úvodním 12týdenním cyklu trojkombinační léčby, což se po úvodních 12 týdnech trojkombinační léčby na bázi SOF nevyžaduje. Tato pozorování snižují atraktivitu SMV a upřednostňují SOF. U předchozích nonrespondérů na léčbu PEG IFN/RBV je však kombinace bez IFN denně SOF (400 mg) plus SMV (90 mg) plus RBV (1000 až 1200 mg podle hmotnosti <75 kg nebo ≥75 kg) po dobu 12 týdnů lepší než jakýkoli jiný dostupný režim a byla navržena jako léčba volby (www.hcvguidelines.org). Obecně se upřednostňují režimy založené na SOF. Stručně řečeno, léčebně naivní pacienti a pacienti s předchozím relapsem s genotypy 1 a 4 jsou léčeni SOF spolu s PEG IFN/RBV, zatímco u pacientů s genotypy 2 a 3 je léčba první linie bez PEG IFN, sestávající z SOF a RBV po dobu 12 týdnů (genotyp 2) nebo 24 týdnů (genotyp 3). U pacientů se zkušeností s léčbou s předchozí částečnou nebo nulovou odpovědí se kombinace SMV, SOF a RBV po dobu 12 týdnů považuje za léčbu první linie u genotypu 1 u předchozích nonrespondérů PEG IFN/RBV; SOF s PEG IFN/RBV po dobu 12 týdnů se doporučuje u předchozích nonrespondérů BOC a TVR s genotypem 1 a u předchozích nonrespondérů PEG IFN/RBV s genotypem 4; a SOF s RBV je léčbou první linie u genotypů 2 (12 týdnů) a 3 (24 týdnů). Současná doporučení pro antivirovou léčbu hepatitidy C jsou shrnuta v tabulce 119-9.