Überleben bei primärer pulmonaler Hypertonie

Im Jahr 1980 richteten die National Institutes of Health (NIH) ein Register für primäre pulmonale Hypertonie (PPH) ein, in dem die klinischen Merkmale der Krankheit und ihr natürlicher Verlauf über einen Zeitraum von 5 Jahren beschrieben wurden.1 Die mittlere Überlebenszeit betrug 2,8 Jahre, mit Überlebensraten von 68 %, 48 % und 34 % nach 1, 3 bzw. 5 Jahren. Auf der Grundlage der Daten dieses Registers wurde eine Gleichung zur Vorhersage der Überlebensrate entwickelt, die den Druck in der Lungenarterie, den Druck im rechten Vorhof und den Herzindex berücksichtigt.2

Zehn Jahre nach Abschluss des NIH-Registers wurde intravenöses Epoprostenol (Flolan, Glaxo-SmithKline) die erste von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Behandlung für fortgeschrittene PPH. Epoprostenol hat antithrombotische Eigenschaften, die mit seiner Wirkung auf die Blutplättchen zusammenhängen, ist ein starker Vasodilatator sowohl der systemischen als auch der pulmonalen Arterien und hat positive inotrope Eigenschaften.3 Frühe Studien wiesen darauf hin, dass intravenös verabreichtes Epoprostenol, wenn es kurzfristig verabreicht wird, eine beständigere Vasodilatation bewirkt als Kalziumkanalblocker. Die erste randomisierte klinische Studie bei PPH zeigte, dass Epoprostenol die Lebensqualität, die Hämodynamik, die körperliche Belastbarkeit und die Überlebensrate über einen Zeitraum von 12 Wochen verbesserte.4 Epoprostenol hat sich zur Standardbehandlung für Patienten mit fortgeschrittener PPH entwickelt.

Die Auswirkungen von Epoprostenol auf den natürlichen Verlauf der PPH sind noch nicht vollständig geklärt. Es ist nach wie vor unbekannt, ob Epoprostenol den Krankheitsverlauf beeinflusst oder nur eine vorübergehende klinische Verbesserung bewirkt. Ziel dieser Studie war es, die langfristigen Auswirkungen von Epoprostenol auf das Überleben bei PPH zu bewerten und Faktoren zu ermitteln, die das Ergebnis vorhersagen können.

Methoden

Das Rush Heart Institute, Center for Pulmonary Heart Disease, hat eine maßgeschneiderte Patientendatenbank entwickelt, um spezifische Variablen zu jedem mit Epoprostenol behandelten Patienten zu erfassen. Diese Studie umfasste konsekutive Patienten mit PPH, die zwischen dem 1. November 1991 und dem 31. Dezember 2001 mit Epoprostenol behandelt wurden. Die Diagnose einer PPH wurde nach den Kriterien des NIH-Registers für PPH gestellt.1 Alle Patienten waren trotz optimaler medizinischer Therapie in den Funktionsklassen III und IV der New York Heart Association. Die klinischen Daten, die Ergebnisse von Belastungstests und Herzkatheteruntersuchungen, die zur klinischen Beurteilung durchgeführt wurden, wurden den Krankenakten der Patienten entnommen. Das Register wurde vom Institutional Review Board des Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center genehmigt.

Die Belastungstests auf dem Laufband wurden nach einem Naughton-Balke-Protokoll durchgeführt. Bei allen Patienten wurden die Ruhehämodynamik, die systemische und pulmonale arterielle Sauerstoffsättigung sowie das Herzzeitvolumen gemessen. In den meisten Fällen wurde die hämodynamische Reaktion auf intravenöses Adenosin nach einem etablierten Protokoll gemessen.5 Patienten, die auf Adenosin mit einem Abfall des mittleren Lungenarteriendrucks auf <30 mm Hg reagierten, wurden mit Kalziumkanalblockern behandelt. Bei den Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, handelte es sich also definitionsgemäß entweder um Patienten, die zuvor mit Kalziumkanalblockern behandelt worden waren und bei denen keine Besserung eingetreten war, oder um Patienten, bei denen das akute Ansprechen auf eine gefäßerweiternde Behandlung so begrenzt war, dass es ein Versagen der chronischen Kalziumblockertherapie vorhersagen würde.

Die Epoprostenoltherapie wurde nach Einführen eines Hickman-Katheters in eine Subklavia- oder Jugularvene eingeleitet und mit Hilfe einer tragbaren Infusionspumpe (CADD 1 Modell 5100HF, Pharmacia Deltec) kontinuierlich verabreicht. Epoprostenol wurde mit einer Dosis von 2 ng/kg pro Minute begonnen und während des ersten Krankenhausaufenthalts schrittweise bis zur maximal verträglichen Dosis erhöht. In Abhängigkeit von den Symptomen der pulmonalen Hypertonie und den Nebenwirkungen von Epoprostenol wurde die Dosis ambulant erhöht. Patienten, die zwischen November 1991 und Februar 1996 behandelt wurden, erhielten Epoprostenol im Rahmen eines Open-Label-Compassionate-Use-Protokolls. Ab Februar 1996 (nach der FDA-Zulassung) wurden die Patienten nach Zustimmung der Krankenkasse des Patienten behandelt.

Von 1991 bis 1998 war es unsere Strategie, die Dosis von Epoprostenol kontinuierlich bis zur maximal verträglichen Dosis zu erhöhen. Im Jahr 1998 wurde jedoch deutlich, dass eine zu hohe Epoprostenol-Dosis für die Patienten nachteilige Folgen haben könnte.3 Von diesem Zeitpunkt an wurde die Epoprostenol-Dosis auf der Grundlage regelmäßiger Herzkatheteruntersuchungen neu angepasst. Insbesondere wurde die Dosis bei Patienten, deren Herzindex zum Zeitpunkt einer Nachuntersuchung mit einem Herzkatheter unter dem Normalwert lag, weiter erhöht. Bei Patienten, deren Herzindex im Normalbereich lag, wurde die Dosis von diesem Zeitpunkt an konstant gehalten. Bei Patienten, deren Herzindex über dem Normalbereich lag, wurde die Dosis reduziert. Für die Dosisanpassung betrachteten wir 2,5 bis 4,0 L/min pro m2 als Normalbereich.

Bei den meisten Patienten wurden auch konventionelle Therapien eingesetzt. Alle Patienten, bei denen keine Kontraindikationen vorlagen, erhielten eine Antikoagulation mit Warfarin. Diuretika wurden frei verschrieben und angepasst. Bei Patienten mit vermindertem Herzzeitvolumen wurde Digoxin verschrieben. Patienten mit einer arteriellen Sauerstoffsättigung in Ruhe unter 90 % wurde kontinuierlicher nasaler Sauerstoff verordnet, und Patienten mit Hypoxämie bei körperlicher Anstrengung wurde empfohlen, während der Aktivitäten nasalen Sauerstoff zu tragen.

Es ist unsere Praxis, bei Patienten, die mit Epoprostenol behandelt werden, regelmäßig eine klinische Bewertung einschließlich eines Belastungstests und einer Rechtsherzkatheteruntersuchung durchzuführen. Diese Ergebnisse wurden zu jedem Zeitpunkt, an dem sie durchgeführt wurden, aufgezeichnet. Die durchschnittliche Zeit bis zur ersten Nachuntersuchung betrug 17±15 Monate; die zweite Nachuntersuchung 30±13 Monate; die dritte Nachuntersuchung 43±14 Monate; die vierte Nachuntersuchung 57±17 Monate und die fünfte Nachuntersuchung 68±19 Monate. Der Vitalstatus wurde bei allen Patienten zum 31. Dezember 2001 bestätigt.

Statistische Analyse

Das Datum der Erstkatheterisierung wurde als Indexdatum für die Bestimmung des Überlebens verwendet, das anhand von Kaplan-Meier-Schätzungen berechnet wurde. Die Patienten wurden zensiert, wenn sie sich einer Lungentransplantation unterzogen oder Epoprostenol freiwillig abgesetzt haben. Patienten, die innerhalb der ersten 30 Tage nach Beginn der Epoprostenolbehandlung verstarben, wurden von der Überlebensanalyse ausgeschlossen. Das erwartete Überleben wurde für jeden Patienten anhand der NIH-Formel P(t)=A(x,y,z) berechnet, wobei A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x der mittlere pulmonalarterielle Druck, y der mittlere rechtsatriale Druck und z der Herzindex ist.2 Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 1, 2 und 3 Jahren werden wie folgt angegeben: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; und P(3)=0,55A.

Der Anteil des beobachteten Überlebens in jedem Zeitraum wurde mit dem erwarteten Überleben anhand einer χ2-Analyse verglichen. Eine Pearson-Korrelation wurde verwendet, um den Zusammenhang zwischen der Vasodilatator-Ansprechbarkeit auf Adenosin und dem Überleben zu bestimmen. Eine univariate Analyse auf der Grundlage des Proportional-Hazard-Modells wurde verwendet, um die Beziehung zwischen Überleben und FC, hämodynamischen Variablen und der Epoprostenol-Dosis zu untersuchen. Die Werte werden als Mittelwert±SD angegeben. Ein Cox-Regressionsmodell wurde verwendet, um hämodynamische Prädiktoren und die Wirkung der Epoprostenol-Dosis als kontinuierliche Variable auf das Gesamtüberleben zu bestimmen. Die logistische Regressionsanalyse wurde verwendet, um die Dosis als gruppierte Variable und den Effekt auf das Überleben in der ersten, zweiten und dritten Nachbeobachtungsphase zu bewerten. Eine Kaplan-Meier-Analyse wurde erstellt, um die Wirkung der BZ bei Studienbeginn und nach der Einführung von Epoprostenol als Prädiktor für das Überleben zu analysieren. Gepaarte t-Tests wurden verwendet, um die Unterschiede in den Belastungstests zwischen den Zeiträumen bei den überlebenden Patienten mit Testergebnissen in jedem Zeitraum zu untersuchen.

Ergebnisse

Baseline-Charakteristika

Im Studienzeitraum wurden 162 Patienten mit PPH mit Epoprostenol behandelt. Ihr Durchschnittsalter betrug 42,2 Jahre, das Verhältnis zwischen Frauen und Männern war 3:1. Bei zweiundzwanzig Patienten (13,6 %) wurde eine familiäre PPH festgestellt. Sechsundvierzig Prozent waren FC III, während 54% FC IV waren. Dreizehn Patientinnen (8,0 %) hatten eine durch Anorexie ausgelöste PPH. Zwölf Patienten (7,4 %) erhielten zum Zeitpunkt der Umstellung auf intravenöses Epoprostenol ein Prostazyklin-Analogon (subkutanes Treprostinil) zur Behandlung der PPH. Die Nachbeobachtungszeit der Patienten betrug im Mittel 36,3±27,1 Monate und im Median 31,1±27,1 Monate (Spanne 1 bis 122). Einhundertsiebenundzwanzig (78,4 %) Patienten unterzogen sich vor der Behandlung einem Belastungstest. Die mittlere Belastungszeit betrug 192±183 Sekunden.

Einhundertsiebenundzwanzig Patienten unterzogen sich zum Zeitpunkt ihrer Rechtsherzkatheterisierung vor der Epoprostenol-Initiation einer Challenge mit intravenösem Adenosin (Tabelle 1). Neun Patienten unterzogen sich keiner Challenge, weil sie vom Arzt als zu krank eingestuft wurden. Dreizehn Patienten wurden aus verschiedenen Gründen mit einem anderen Wirkstoff behandelt, und 13 hatten bei einer früheren Katheterisierung einen Vasodilatator erhalten und waren als Non-Responder eingestuft worden. Adenosin bewirkte einen Rückgang des pulmonalen Gefäßwiderstandes um 21 % (Bereich -20 % bis 64 %).

Dosierung von Epoprostenol

Ergebnis

Bis zum 31. Dezember 2001 starben 70 Patienten (43,2 %) und 11 Patienten (6,8 %) unterzogen sich einer Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation Drei Patienten setzten Epoprostenol freiwillig ab. Bei einer Patientin verbesserte sich die Situation 3 Jahre lang, aber schließlich trat eine refraktäre rechtsventrikuläre Insuffizienz auf und sie entschied sich, Epoprostenol abzusetzen, um ihren Tod zu beschleunigen, was für die Zwecke dieser Analyse nicht zensiert wurde. Bei einer Patientin wurde die Epoprostenol-Therapie vorübergehend unterbrochen, was zu ihrem Tod führte, der für die Zwecke dieser Analyse nicht zensiert wurde.

Einfluss der Epoprostenol-Therapie auf die Funktionsklasse, die körperliche Belastung, die Hämodynamik und das Überleben

Es wurden paarweise Vergleiche zwischen der BZ zu Beginn und in der ersten Periode durchgeführt. Bei den 115 Patienten, die in der ersten Periode untersucht wurden, kam es zu einer signifikanten Verbesserung der FC von durchschnittlich 3,50 auf 2,50 (P<0,001). Von den Patienten, die zu Beginn der Studie einen BZ III aufwiesen, verbesserten sich 15,5 % auf BZ I, 56,9 % auf BZ II und 27,6 % blieben in der ersten Behandlungsphase bei BZ III. Von den Patienten, die zum Zeitpunkt der Vorstellung FC IV waren, verbesserten sich 1,8 % zu FC I, 19,3 % zu FC II, 68,4 % zu FC III und 10,5 % blieben in Periode 1 bei FC IV.

Bei 87 Patienten lagen zu Beginn und in Periode 1 gepaarte Bewegungsdaten vor. Die Belastungszeit verbesserte sich von 217±192 Sekunden auf 432±282 Sekunden (P<0,0001). Bei einer Untergruppe von 47 Patienten, die bis zur Periode 3 untersucht wurden, verbesserte sich die Belastungszeit von 311±220 Sekunden zu Beginn der Studie auf 578±305 Sekunden in Periode 1 und auf 658±265 Sekunden in Periode 2 (P<0,001), blieb aber mit 620±279 Sekunden in Periode 3 unverändert (Abbildung 1).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. Die beobachtete Überlebensrate nach 1, 2 und 3 Jahren betrug 87,8 %, 76,3 % und 62,8 % und war signifikant höher als die erwartete Überlebensrate von 58,9 %, 46,3 % und 35,4 % (P<0,001 zu allen Zeitpunkten, χ2-Analyse) (Abbildung 3). Die beobachtete Überlebensrate nach 4 und 5 Jahren betrug 56 % bzw. 47 %.

Einfluss der Epoprostenol-Dosis und der gleichzeitigen Medikation auf das Überleben

Unter Verwendung eines Cox-Regressionsmodells für die Dosis als kontinuierliche Variable wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Überleben und der Epoprostenol-Dosis festgestellt (OR 0,998; 95% CI, 0,99 bis 1,01; P≥0,05). Aufgrund der beiden Dosierungsstrategien, die vor und nach 1998 angewandt wurden, verglichen wir, ob es einen Unterschied im Überleben von Patienten gab, die ab 1998 behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die seit 1991 behandelt wurden. Es wurde kein Unterschied festgestellt (OR 1,4; P>0,05).

Die Begleitmedikation wurde ebenfalls unabhängig untersucht, um festzustellen, ob es einen erkennbaren Einfluss auf das Überleben gibt. Bei den Patienten, die Warfarin, Digoxin, Diuretika oder Kalziumkanalblocker einnahmen, gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Ergebnis.

Baseline-Prädiktoren für das Überleben unter Epoprostenol-Therapie

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der univariaten Analyse der klinischen Variablen bei Studienbeginn und in der Nachbeobachtungsphase 1, die das Überleben vorhersagten. Die Ausgangszeit (P=0,03) und die Veränderung des pulmonalen Gefäßwiderstands bei Adenosinbelastung (P=0,023) waren prädiktiv. Die einzige hämodynamische Messung, die das Überleben vorhersagte, war der Druck im rechten Vorhof (P=0,001). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten, die zum Zeitpunkt der Vorstellung FC III und FC IV waren (Abbildung 4, P=0,0001 durch Log-Rank-Test). Die Überlebensrate von Patienten mit FC III lag nach 3 bzw. 5 Jahren bei 81 % bzw. 70 %, was eine deutliche Verbesserung gegenüber der Überlebensrate der Patienten aus dem NIH-Register darstellt. Bei den Patienten, die sich als FC IV vorstellten, lag die 3- und 5-Jahres-Überlebensrate bei 47 % bzw. 27 %.

Prädiktoren für das Überleben im Nachbeobachtungszeitraum 1

Von den Patienten, die bis zum Nachbeobachtungszeitraum 1 überlebten, hatten diejenigen mit BZ I oder II eine 3- und 5-Jahres-Überlebensrate von 89 % bzw. 73 %, verglichen mit 62 % und 35 % bei Patienten mit BZ III. Bei den Patienten, die in der ersten Nachbeobachtungsphase FC IV waren, lag die Überlebensrate nach 2 Jahren bei 42 % und nach 3 Jahren bei 0 % (P<0,001) (Abbildung 5). Wir analysierten auch hämodynamische Variablen bei Patienten, die bis zur Periode 1 überlebten, die das weitere Überleben vorhersagen würden. Die Veränderung des Herzindex (P=0,024) und des mittleren Lungenarteriendrucks (P=0,001) waren signifikant mit dem Überleben verbunden, ebenso wie die Veränderung der Belastungszeit (P=0,013).

Morbidität der Epoprostenoltherapie

Eine der größten Einschränkungen der chronischen Epoprostenoltherapie ist die mit einem chronischen Dauerkatheter verbundene Morbidität. Während des gesamten Beobachtungszeitraums traten bei unseren Patienten 119 lokale Infektionen an der Austrittsstelle (0,24 pro Personenjahr), 70 Episoden von Sepsis (0,14 pro Personenjahr), 10 Tunnelinfektionen (0,02 pro Personenjahr) und 72 Fälle auf, in denen der Katheter ersetzt werden musste (0,15 pro Personenjahr). Vier Patienten starben an einer Sepsis, die möglicherweise mit dem Katheter zusammenhing, und 1 Patient starb nach Unterbrechung der Epoprostenol-Infusion.

Diskussion

Die primäre pulmonale Hypertonie stellt eine fortschreitende pulmonale Vaskulopathie dar. Ihr natürlicher Verlauf in einer Zeit, in der es keine wirksame Therapie gab, wurde vom NIH-Register für PPH gut definiert.2 Das Überleben der Patienten scheint mit der Fähigkeit des rechten Ventrikels zusammenzuhängen, sich an den chronisch erhöhten Druck in der Lungenarterie anzupassen. Dies spiegelt sich im rechten Vorhofdruck (ein Maß für die diastolische Funktion des rechten Ventrikels) und im Herzindex (ein Maß für die systolische Funktion des rechten Ventrikels) wider, hämodynamischen Parametern, die sich als die stärksten Prädiktoren für das Ergebnis erwiesen haben.2 Darüber hinaus war die FC ebenfalls stark prädiktiv für das Ergebnis, wie in Studien zur Herzinsuffizienz festgestellt wurde. Eine quantitative Messung der körperlichen Belastung wurde im NIH-Register nicht durchgeführt, wohl aber in der ersten klinischen Studie, die Epoprostenol bei PPH untersuchte, und es wurde festgestellt, dass sie ebenfalls das Überleben vorhersagt.4

Unsere Studie zeigt, dass eine chronische intravenöse Epoprostenoltherapie das Überleben von Patienten mit PPH signifikant verlängert. Obwohl unsere Beobachtung nicht auf einer randomisierten klinischen Studie beruhte, ist eine randomisierte klinische Langzeitstudie mit Epoprostenol angesichts der hohen Sterblichkeit von Patienten mit fortgeschrittener PPH ethisch nicht mehr möglich. Die Verwendung des NIH-Registers als Surrogat für den natürlichen Verlauf der PPH wurde jedoch als akzeptabler Vergleich validiert.6 Unsere Studie bestätigt auch die kurzfristigen Beobachtungen der Auswirkungen von Epoprostenol auf die Verbesserung der Lebensqualität, der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Hämodynamik.4 Interessanterweise treten die meisten Verbesserungen der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Hämodynamik in den ersten 12 bis 18 Monaten auf, danach ist die Verbesserung gering.

In dieser Studie wurde auch die Dosistitration von Epoprostenol untersucht. In den frühen 1990er Jahren glaubte man, dass die Toleranz gegenüber Epoprostenol eine ständige Dosiseskalation erfordert. Unsere Daten widerlegen diese Auffassung. Wir zeigen, dass eine Dosistitration bis zu einem Herzindex im Normalbereich einen anhaltenden klinischen und hämodynamischen Nutzen ermöglicht.

Ein Belastungstest unter Verwendung eines Naughton-Balke-Protokolls erwies sich ebenfalls als Vorhersage für das Überleben. Von den hämodynamischen Ausgangsparametern, die sich im NIH-Register als überlebensvorhersagend erwiesen, war bei den mit Epoprostenol behandelten Patienten nur der Druck des rechten Vorhofs überlebensvorhersagend. Wie im NIH-Register hing das Überleben mit dem BZ zum Zeitpunkt der Einleitung der Epoprostenol-Behandlung zusammen, ein wichtiger Punkt, der angesichts anderer Therapien, die seit kurzem zur Verfügung stehen, zu berücksichtigen ist. Die akute Reaktion auf intravenöses Adenosin sagte auch die chronischen Wirkungen von Epoprostenol voraus. Da Adenosin ähnliche Eigenschaften wie Epoprostenol aufweist, wurde davon ausgegangen, dass es die hämodynamischen Wirkungen widerspiegelt, die man von einer chronischen Therapie erwarten kann. Adenosin-Tests können Aufschluss über das langfristige Ansprechen auf Epoprostenol bei einem bestimmten Patienten geben. Es ist wahrscheinlich, dass Patienten, die besser auf Epoprostenol ansprechen, eine weniger weit fortgeschrittene Erkrankung haben.

Der Nutzen von Epoprostenol zeigte sich am deutlichsten in der ersten Behandlungsphase, danach gab es kaum noch Verbesserungen. Allerdings verlangsamte sich die klinische Verschlechterung, was darauf hindeutet, dass angesichts der fortschreitenden Erkrankung ein anhaltender Nutzen besteht. Die Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und der Hämodynamik lieferte wichtige prognostische Informationen. Darüber hinaus korrelierte die Überlebensrate stark mit der FC in der Nachbeobachtungsphase 1. Diese Beobachtungen haben unsere Empfehlungen zur Lungentransplantation beeinflusst. Auf der Grundlage unserer Daten empfehlen wir, dass ein Patient, der bei der ersten Nachuntersuchung eine wesentliche Verbesserung der Belastungstoleranz und der Hämodynamik zeigt und eine FC I oder II aufweist, für eine Lungentransplantation inaktiviert wird. Patienten, die bei der ersten Nachuntersuchung einen FC IV aufweisen, sollten transplantiert werden, sobald Organe verfügbar sind. Die Empfehlungen für Patienten, die bei der ersten Nachuntersuchung einen FC III aufweisen, müssen individuell angepasst werden.

Epoprostenol hat mehrere pharmakologische Eigenschaften, die sich günstig auf die PPH auswirken dürften. Es ist ein potenter Vasodilatator des systemischen und pulmonalen Gefäßbettes und dürfte in dieser Hinsicht den Druck in der Lungenarterie akut und chronisch senken. Epoprostenol wird jedoch nur bei Patienten eingesetzt, die als resistent gegen eine Gefäßerweiterung gelten, und daher wäre es überraschend, eine große Wirkung auf den pulmonalarteriellen Druck zu sehen. In unserer Serie betrug der anfängliche mittlere Abfall des Lungenarteriendrucks 8 mm Hg (13 %) und nahm im Laufe der Zeit nicht zu. Epoprostenol hat auch starke antithrombotische Eigenschaften, hauptsächlich durch seine Wirkung auf die Thrombozytenaggregation. Allerdings erhalten praktisch alle mit Epoprostenol behandelten Patienten Warfarin, eine Behandlung, die mit einem Überlebensvorteil verbunden ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Epoprostenol über diesen Mechanismus einen signifikanten Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat.

Die Auswirkung auf die Herzleistung ist jedoch recht deutlich und korreliert mit dem Langzeitüberleben. Da Patienten mit PPH typischerweise ein niedriges Herzzeitvolumen haben, trägt eine Verbesserung des Herzzeitvolumens wahrscheinlich zu einem besseren Ergebnis bei. Diese inotrope Wirkung steht jedoch im Widerspruch zu inotropen Therapien in Studien zur Herzinsuffizienz7-10 und erfordert weitere Erkenntnisse über den einzigartigen Wirkmechanismus von Epoprostenol auf den versagenden rechten Ventrikel. Epoprostenol hat auch eine dramatische Wirkung auf die körperliche Leistungsfähigkeit. Da die Hämodynamik nur für den Ruhezustand repräsentativ ist, halten wir es für unerlässlich, auch die körperliche Leistungsfähigkeit dieser Patienten zu untersuchen. Schließlich ist das Konzept des vaskulären Remodelings bei vielen Gefäßerkrankungen beschrieben worden. Da Epoprostenol und seine Analoga nachweislich das Wachstum glatter Muskelzellen in Kulturen hemmen, ist es möglich, dass dies ein weiterer potenzieller Wirkmechanismus ist.11

Abgesehen davon, dass die Epoprostenol-Therapie kostspielig ist, ist die Hauptmorbidität im Zusammenhang mit Infektionen durch Hickman-Katheter. Die Erfahrungen unseres Zentrums in Bezug auf die Infektionsrate sind zwar geringer als in früher veröffentlichten Studien, aber es handelt sich immer noch um eine Hauptursache für Morbidität.4,12,13 Bemerkenswert ist, dass bei keinem Organsystem (z. B. Gehirn, Leber, Niere oder Knochenmark) eine chronische Morbidität festgestellt wurde.

Diese Beobachtungsstudie weist mehrere Einschränkungen auf. Im Vergleich zur Kohorte des NIH-Registers war unsere Gruppe wesentlich kränker. Neunundzwanzig Prozent der Patienten des NIH-Registers hatten FC II, während dies bei keinem unserer Patienten der Fall war. Wir haben dies berücksichtigt, indem wir die NIH-Gleichung zur Vorhersage des Überlebens jedes einzelnen Patienten verwendet haben, anstatt die Gesamtüberlebensdaten aus dem NIH-Register zu verwenden. Die Patienten unterzogen sich aufgrund klinischer Indikationen Tests (Belastungs- und Rechtsherzkatheteruntersuchungen), wobei die Häufigkeit dieser Tests variierte. Bei einigen war die Häufigkeit der Untersuchungen aufgrund logistischer Probleme (Versicherungsschutz oder Wohnort weit entfernt von unserem Zentrum) eingeschränkt. Nur Patienten, die überlebten, wurden einer Nachuntersuchung unterzogen, was die Ergebnisse verfälschen könnte. Außerdem hat sich unsere Praxis im Laufe der 10 Jahre, die diese Studie dauert, weiterentwickelt. In den ersten 5 Jahren haben wir die Belastungstests oder hämodynamischen Untersuchungen nicht so konsequent durchgeführt wie in den zweiten 5 Jahren. Auch unsere Dosierungsstrategie änderte sich im Laufe des Beobachtungszeitraums.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass chronisches intravenöses Epoprostenol eine wirksame Therapie zur Verbesserung der langfristigen Lebensqualität und des Überlebens von Patienten mit PPH ist. Ob neuere Prostazyklin-Analoga, die über alternative Verabreichungssysteme verabreicht werden, oder neue Klassen von Therapien zur Behandlung von PPH eine ähnlich positive Wirkung haben, muss noch untersucht werden.

Fußnoten