Överlevnad vid primär pulmonell hypertoni

In 1980 upprättade National Institutes of Health (NIH) ett register över primär pulmonell hypertoni (PPH) som beskrev de kliniska egenskaperna hos sjukdomen och dess naturliga utveckling under en femårsperiod.1 Medianöverlevnaden var 2,8 år, med överlevnadsfrekvenser på 68 %, 48 % och 34 % vid 1, 3 respektive 5 år. Baserat på data från detta register utvecklades en ekvation som innefattade lungartärstryck, höger förmakstryck och hjärtindex för att förutsäga överlevnaden.2

Ten år efter att NIH-registret avslutades blev intravenös epoprostenol (Flolan, Glaxo-SmithKline) den första av Food and Drug Administration (FDA) godkända behandlingen för avancerad PPH. Epoprostenol har antitrombotiska egenskaper som är relaterade till dess effekt på trombocyter, är en potent vasodilator i både systemiska och pulmonella artärer och har positiva inotropa egenskaper.3 Tidiga studier visade att intravenös epoprostenol, när det ges på kort sikt, ger vasodilatation på ett mer konsekvent sätt än vad kalciumkanalblockerare gör. Den första randomiserade kliniska studien vid PPH visade att epoprostenol förbättrade livskvalitet, hemodynamik, motionstolerans och överlevnad under en 12-veckorsperiod.4 Epoprostenol har blivit standardbehandling för patienter med avancerad PPH.

Epoprostenols inverkan på PPH:s naturliga utveckling har inte fullständigt karakteriserats. Det är fortfarande okänt om epoprostenol påverkar sjukdomsprocessen eller endast ger en tillfällig klinisk förbättring. Syftet med denna studie var att utvärdera långtidseffekter av epoprostenol på överlevnad vid PPH och att identifiera faktorer som kan förutsäga utfallet.

Metoder

Rush Heart Institute, Center for Pulmonary Heart Disease, har utvecklat en skräddarsydd patientdatabas för att samla in specifika variabler på varje patient som behandlas med epoprostenol. Denna studie omfattade konsekutiva patienter med PPH som behandlats med epoprostenol mellan den 1 november 1991 och den 31 december 2001. Diagnosen PPH fastställdes enligt kriterierna i NIH:s register över PPH.1 Alla patienter hade New York Heart Association funktionell klass (FC) III och IV trots optimal medicinsk behandling. Kliniska data, resultaten av ansträngningstester och hjärtkateteriseringar som utfördes för klinisk bedömning hämtades från patienternas journaler. Detta register godkändes av Institutional Review Board vid Rush-Presbyterian-St Luke’s Medical Center.

Löpbandsträningstestning utfördes enligt ett Naughton-Balke-protokoll. Hemodynamik i vila, systemisk och pulmonell arteriell syremättnad och hjärtminutvolym mättes hos alla patienter. I de flesta fall mättes det hemodynamiska svaret på intravenös adenosinutmaning enligt ett etablerat protokoll.5 Patienter som svarade på adenosin med ett fall i medeltryck i lungartären till <30 mm Hg behandlades med kalciumkanalblockerare. De patienter som ingick i den här studien var således per definition antingen de som tidigare hade behandlats med kalciumkanalblockerare utan att förbättras eller de hos vilka det akuta svaret på vasodilatorutmaning var begränsat till den grad att det skulle kunna förutsäga ett misslyckande av kronisk kalciumblockerarbehandling.

Epoprostenolbehandlingen påbörjades efter insättning av en Hickman-kateter i en subclavian- eller jugularvena och administrerades kontinuerligt med hjälp av en bärbar infusionspump (CADD 1 Model 5100HF, Pharmacia Deltec). Epoprostenol påbörjades med en dos på 2 ng/kg per min och ökades gradvis till en maximalt tolererad dos under den inledande sjukhusvistelsen. Dosen ökades dessutom i öppenvård beroende på symtomen på pulmonell hypertension och biverkningarna av epoprostenol. Patienter som behandlades mellan november 1991 och februari 1996 fick epoprostenol som en del av ett öppet protokoll för compassionate use. Från och med februari 1996 (efter FDA:s godkännande) behandlades patienterna efter godkännande av patientens sjukförsäkringsbolag.

Från 1991 till 1998 var det vår strategi att kontinuerligt öka dosen av epoprostenol till den maximalt tolererade dosen. År 1998 blev det dock uppenbart att patienterna kunde få negativa konsekvenser av för mycket epoprostenol.3 Från och med den tidpunkten justerades deras epoprostenoldos på nytt baserat på regelbundna hjärtkateteriseringar. Specifikt fortsatte patienter vars hjärtindex vid tidpunkten för en uppföljande hjärtkateterisering var under det normala att få sin dos ökad. Patienter vars hjärtindex låg inom det normala intervallet hölls på en konstant dos från och med den tidpunkten. Patienter vars hjärtindex befanns ligga över det normala fick sin dos minskad. Vid dosjusteringen ansåg vi att 2,5 till 4,0 L/min per m2 var det normala intervallet.

Konventionella terapier användes också hos de flesta patienter. Alla patienter utan kontraindikationer fick warfarin antikoagulation. Diuretika skrevs ut fritt och justerades. Digoxin skrevs ut till patienter vars hjärtminutvolym var nedsatt. Patienter med en arteriell syrgasmättnad i vila under 90 % ordinerades kontinuerligt nasalt syrgas, och de med hypoxemi vid träning rekommenderades att bära nasalt syrgas under aktiviteter.

Det är vår praxis att utföra en klinisk utvärdering, inklusive ett träningstest och högerhjärtkateterisering, med jämna mellanrum på patienter som behandlas med epoprostenol. Dessa resultat registrerades vid varje tidpunkt som de utfördes. Medeltiden till den första uppföljningsperioden var 17±15 månader, andra uppföljningsperioden 30±13 månader, tredje uppföljningsperioden 43±14 månader, fjärde uppföljningsperioden 57±17 månader och femte uppföljningsperioden 68±19 månader. Vital status bekräftades för varje patient den 31 december 2001.

Statistisk analys

Datumet för den första kateteriseringen användes som indexdatum för att bestämma överlevnaden, som beräknades med hjälp av Kaplan-Meier-skattningar. Patienterna censurerades om de genomgick lungtransplantation eller valfritt avbröt epoprostenol. Patienter som avled inom de första 30 dagarna efter epoprostenolstart exkluderades från överlevnadsanalysen. Den förväntade överlevnaden beräknades för varje patient utifrån NIH-formeln P(t)=A(x,y,z), där A(x,y,z)=EXP (0,007325x+0,0526y-0,3235z), x är genomsnittligt tryck i lungartären, y är genomsnittligt tryck i höger förmak och z är hjärtindex.2 Sannolikheterna för överlevnad vid 1, 2 och 3 år ges av följande: P(1)=0,75A; P(2)=0,65A; och P(3)=0,55A.

Andelen observerad överlevnad vid varje tidsperiod jämfördes med förväntad överlevnad med hjälp av en χ2-analys. En Pearsonkorrelation användes för att fastställa sambandet mellan vasodilatorrespondens med adenosin och överlevnad. Univariatanalys baserad på proportional-hazards-modellen användes för att undersöka sambandet mellan överlevnad och FC, hemodynamiska variabler och dos av epoprostenol. Värden rapporteras som medelvärde ±SD. En Cox-regressionsmodell användes för att fastställa hemodynamiska prediktorer och effekten av epoprostenoldosen som en kontinuerlig variabel på den totala överlevnaden. Logistisk regressionsanalys användes för att utvärdera dosen som en grupperad variabel och effekten på överlevnad till första, andra och tredje uppföljningsperioden. Kaplan-Meier-analys konstruerades för att analysera effekten av FC vid baslinjen och efter epoprostenolinitiering som en prediktor för överlevnad. Parade t-test användes för att undersöka skillnader i motionstester mellan tidsperioderna hos överlevande patienter med testresultat vid varje tidsperiod.

Resultat

Baslinjekaraktäristika

Under studieperioden fanns det 162 patienter med PPH som startade på epoprostenol. Deras medelålder var 42,2 år och förhållandet mellan kvinnor och män var 3:1. Tjugotvå patienter (13,6 %) identifierades som familjära PPH-patienter. Fyrtiosex procent var FC III, medan 54 % var FC IV. Tretton patienter (8,0 %) hade anorexigeninducerad PPH. Tolv patienter (7,4 %) stod på en prövande prostacyklinanalog (subkutant treprostinil) för behandling av PPH vid tidpunkten för övergång till intravenöst epoprostenol. Patienterna följdes i genomsnitt 36,3±27,1 månader och i median 31,1±27,1 månader (intervall, 1 till 122). Etthundratjugosju (78,4 %) patienter genomgick träningsprov före behandlingen. Den genomsnittliga träningstiden var 192±183 sekunder.

Etthundratjugosju patienter genomgick utmaning med intravenöst adenosin vid tidpunkten för deras högerhjärtkateterisering före epoprostenolinitiering (tabell 1). Nio patienter genomgick inte utmaning eftersom de av läkaren bedömdes vara för sjuka. Tretton utmanades med ett annat medel av olika skäl, och 13 hade genomgått vasodilaterande utmaning vid en tidigare kateterisering och bedömdes vara nonresponders. Adenosin orsakade en 21-procentig minskning av det pulmonella kärlmotståndet (intervall, -20 % till 64 %).

Dosering av epoprostenol

Resultat

Sedan den 31 december 2001 hade 70 patienter (43,2 %) avlidit och 11 patienter (6,8 %) genomgått en lung- eller hjärt-lungtransplantation Tre patienter avbröt valfritt epoprostenol. En patient förbättrades i 3 år men fick så småningom refraktär högerkammarsvikt och valde att avbryta epoprostenol för att påskynda sin död, vilket inte censurerades i denna analys. Epoprostenol avbröts tillfälligt hos 1 patient, vilket resulterade i hennes död, som inte censurerades.

Influens av epoprostenolbehandling på funktionsklass, träning, hemodynamik och överlevnad

Parvisa jämförelser gjordes mellan FC vid baslinjen och period 1. Av de 115 patienter som utvärderades vid period 1 fanns det en signifikant förbättring av FC från ett medelvärde på 3,50 till 2,50 (P<0,001). Av de patienter som var FC III vid baslinjen förbättrades 15,5 % till FC I, 56,9 % förbättrades till FC II och 27,6 % förblev FC III vid period 1. Av de patienter som var FC IV vid presentationstillfället förbättrades 1,8 % till FC I, 19,3 % förbättrades till FC II, 68,4 % förbättrades till FC III och 10,5 % förblev FC IV vid period 1.

Parade träningsdata fanns tillgängliga hos 87 patienter vid baslinjen och period 1. Träningstiden förbättrades från 217±192 sekunder till 432±282 sekunder (P<0,0001). I en delmängd av 47 patienter som studerades genom period 3 förbättrades träningstiden från 311±220 sekunder vid baslinjen till 578±305 sekunder vid period 1 och till 658±265 sekunder vid period 2 (P<0,001) men förblev oförändrad vid 620±279 sekunder vid period 3 (figur 1).

One hundred fifteen patients underwent right heart catheterization at period 1 and showed a significant improvement in hemodynamics (Table 2). The hemodynamics from a subset of 61 patients who had assessments through period 3 showed similar improvements in between periods 1 and 2 but no additional changes over period 3 (Figure 2).

The observed survival was compared with the predicted survival based on the NIH registry equation. Den observerade överlevnaden vid 1, 2 och 3 år var 87,8 %, 76,3 % och 62,8 % och var signifikant större än den förväntade överlevnaden på 58,9 %, 46,3 % och 35,4 % (P<0,001 vid alla tidpunkter, χ2-analys) (figur 3). Den observerade överlevnaden vid år 4 och 5 var 56 % respektive 47 %.

Influens av epoprostenoldos och samtidig medicinering på överlevnad

Med hjälp av en Cox-regressionsmodell med dosen som en kontinuerlig variabel fann vi inget signifikant samband mellan överlevnad och dosen av epoprostenol (OR 0,998; 95 % KI, 0,99 till 1,01; P≥0,05). På grund av de 2 doseringsstrategier som användes före och efter 1998 jämförde vi om det fanns en skillnad i överlevnad hos patienter som behandlades från 1998 och framåt jämfört med de som behandlades sedan 1991. Ingen skillnad hittades (OR 1,4; P>0,05).

Beroende medicinering undersöktes också oberoende av varandra för att avgöra om det fanns någon påvisbar påverkan på överlevnaden. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i utfallet hos de patienter som stod på warfarin, digoxin, diuretika eller kalciumkanalblockerare.

Baseline prediktorer för överlevnad med epoprostenolbehandling

Tabell 3 visar resultaten av den univariata analysen av kliniska variabler vid baseline och uppföljningsperiod 1 som predicerade överlevnad. Utgående träningstid (P=0,03) och förändringen i pulmonell kärlmotstånd med adenosinutmaning (P=0,023) var prediktiva. Den enda hemodynamiska mätning som var prediktiv för överlevnad var höger förmakstryck (P=0,001). Kaplan-Meier-analysen visade en signifikant skillnad mellan patienter som var FC III och FC IV vid presentationstillfället (figur 4, P=0,0001 genom log-rank-test). För patienter som initialt var FC III fanns det en 81 % och 70 % överlevnad efter 3 respektive 5 år, vilket är väsentligt förbättrat jämfört med överlevnaden hos patienterna i NIH-registret. För patienter som presenterades som FC IV var överlevnaden efter 3 och 5 år 47 % respektive 27 %.

Prediktorer för överlevnad vid uppföljningsperiod 1

Av de patienter som överlevde till uppföljningsperiod 1 hade de som var FC I eller II en 3- och 5-årsöverlevnad på 89 % respektive 73 %, jämfört med 62 % respektive 35 % för patienter som var FC III. Patienter som var FC IV vid period 1 hade 42 % överlevnad efter 2 år och 0 % överlevnad efter 3 år (P<0,001) (figur 5). Vi analyserade också hemodynamiska variabler hos patienter som överlevde till period 1 som skulle kunna förutsäga efterföljande överlevnad. Förändringen av hjärtindex (P=0,024) och medeltryck i lungartären (P=0,001) var signifikant förknippade med överlevnad, liksom förändringen av träningstid (P=0,013).

Morbiditet av epoprostenolbehandling

En av de största begränsningarna av kronisk epoprostenolbehandling är den morbiditet som är förknippad med en kronisk kateter som sitter kvar. Under hela observationsperioden hade våra patienter 119 lokala infektioner vid utgångsstället (0,24 per personår), 70 episoder av sepsis (0,14 per personår), 10 tunnelinfektioner (0,02 per personår) och 72 tillfällen då katetern måste bytas ut (0,15 per personår). Fyra patienter dog av sepsis, vilket kan ha varit relaterat till katetern, och en patient dog efter att epoprostenolinfusionen avbrutits.

Diskussion

Primär pulmonell hypertension representerar en progressiv pulmonell vaskulopati. Dess naturliga historia i en tid då det inte fanns någon effektiv behandling har definierats väl av NIH-registret om PPH.2 Patienternas överlevnad verkar vara relaterad till högerkammarens förmåga att anpassa sig till det kroniskt förhöjda trycket i lungartären. Detta återspeglas i trycket i höger förmak (ett mått på högerkammarens diastoliska funktion) och hjärtindex (ett mått på högerkammarens systoliska funktion), hemodynamiska parametrar som visat sig vara de starkaste prediktorerna för utfallet.2 Dessutom var FC också starkt prediktivt för utfallet, vilket har setts i studier av kongestiv hjärtsvikt. Ett kvantitativt mått på motion gjordes inte i NIH-registret men gjordes i den första kliniska studien som utvärderade epoprostenol vid PPH och visade sig också förutsäga överlevnaden.4

Vår studie visar att kronisk intravenös epoprostenolbehandling signifikant förlänger överlevnaden hos patienter med PPH. Även om vår observation inte baserades på en randomiserad klinisk prövning är en långvarig randomiserad klinisk prövning med epoprostenol inte längre etiskt möjlig med tanke på den höga mortaliteten hos patienter med avancerad PPH. Att använda NIH-registret som surrogat för PPH:s naturalhistoria har dock validerats som en acceptabel jämförelse.6 Vår studie bekräftar också de kortsiktiga observationerna av epoprostenols inverkan på förbättring av livskvalitet, träningsresultat och hemodynamik.4 Intressant nog inträffar de flesta av förbättringarna av träningsresultatet och den hemodynamiska förbättringen under de första 12 till 18 månaderna, med liten förbättring därefter.

Den här studien behandlade också dostitreringen av epoprostenol. I början av 1990-talet trodde man att tolerans mot epoprostenol kräver konstant dosupptrappning. Våra data vederlägger den uppfattningen. Vi visar att dostitrering till ett hjärtindex i normalområdet möjliggör fortsatt klinisk och hemodynamisk nytta.

Ett motionstest med hjälp av ett Naughton-Balke-protokoll visade sig också kunna förutsäga överlevnad. Av de hemodynamiska baslinjeparametrar som befanns vara prediktiva för överlevnad i NIH-registret var det endast trycket i höger förmak som var prediktivt hos patienter som behandlades med epoprostenol. Liksom i NIH-registret var överlevnaden relaterad till FC vid tidpunkten för epoprostenolinitiering, vilket är en viktig punkt att beakta med tanke på andra terapier som nyligen har blivit tillgängliga. Det akuta svaret på intravenöst adenosin förutsade också de kroniska effekterna av epoprostenol. Eftersom adenosin har liknande egenskaper som epoprostenol förväntades det att det skulle återspegla de hemodynamiska effekter som man kan förvänta sig av kronisk behandling. Adenosintestning kan ge insikt i det långsiktiga svaret på epoprostenol hos en viss patient. Det är troligt att mer responsiva patienter har mindre avancerad sjukdom.

Fördelen med epoprostenol var tydligast vid period 1, med små inkrementella förbättringar därefter. Den kliniska försämringen bromsades dock upp, vilket tyder på att det fanns en fortsatt nytta med tanke på sjukdomens progressiva karaktär. Förbättringen av motionstolerans och hemodynamik gav viktig prognostisk information. Dessutom var överlevnaden starkt korrelerad med FC vid uppföljningsperiod 1. Dessa observationer har påverkat våra rekommendationer om lungtransplantation. På grundval av våra uppgifter rekommenderar vi att en patient som uppvisar en väsentlig förbättring av motionstolerans och hemodynamik och som är FC I eller II vid den första uppföljningen placeras på inaktiv status för lungtransplantation. Patienter som är FC IV vid den första uppföljningen bör transplanteras så snart organ finns tillgängliga. Rekommendationer för patienter som är FC III vid första uppföljningen måste individualiseras.

Epoprostenol har flera farmakologiska egenskaper som bör påverka PPH gynnsamt. Det är en potent vasodilator av de systemiska och pulmonella kärlbäddarna och skulle i det avseendet förväntas sänka trycket i lungartären akut och kroniskt. Epoprostenol används dock endast hos patienter som anses vara resistenta mot vasodilatation, och det skulle därför vara förvånande att se en stor effekt på pulmonalartärtrycket. I vår serie var den initiala genomsnittliga nedgången i lungartärtrycket 8 mm Hg (13 %) och ökade inte med tiden. Epoprostenol har också potenta antitrombotiska egenskaper främst genom sin verkan på trombocytaggregationen. Så gott som alla patienter som behandlas med epoprostenol får dock warfarin, en behandling som har förknippats med en överlevnadsfördel. Det är därför osannolikt att epoprostenol har en betydande inverkan på sjukdomsprocessen genom denna mekanism.

Inverkan på hjärtminutvolymen är dock ganska markant och korrelerar med långtidsöverlevnad. Eftersom patienter med PPH vanligtvis har en låg hjärtminutvolym bidrar en förbättring av hjärtminutvolymen sannolikt till det förbättrade resultatet. Denna inotropa effekt avviker dock från inotropa terapier i försök med kongestiv hjärtsvikt7-10 och kräver ytterligare förståelse för en unik verkningsmekanism för epoprostenol på den sviktande högra kammaren. Epoprostenol har också en dramatisk effekt på träningsprestanda. Eftersom hemodynamiken endast är representativ för vilotillståndet anser vi att det också är viktigt att göra en träningsbedömning av dessa patienter. Slutligen har begreppet vaskulär remodellering beskrivits i många kärlsjukdomar. Eftersom epoprostenol och dess analoger har visat sig ha hämmande egenskaper på glattmuskelcellstillväxt i kultur, förblir det möjligt att detta är en annan potentiell verkningsmekanism.11

Bortsett från att vara kostsam har den största morbiditeten i samband med epoprostenolbehandling varit Hickman-kateterbaserade infektioner. Vårt centrums erfarenhet av infektionsfrekvensen är mindre än tidigare publicerade studier, men det är fortfarande en stor källa till morbiditet.4,12,13 Noterbart är att det inte har noterats någon kronisk morbiditet på något organsystem (t.ex. hjärna, lever, njure eller benmärg).

Det finns flera begränsningar i denna observationsstudie. I jämförelse med NIH:s registerkohort var vår grupp mycket mer sjuk. Tjugonio procent av patienterna i NIH-registret var FC II, medan ingen av våra patienter var det. Vi justerade för detta genom att använda NIH-ekvationen för att förutsäga överlevnaden för varje patient i stället för att använda de totala överlevnadsdata från NIH-registret. Patienterna genomgick tester (ansträngnings- och högerhjärtkateteriseringar) på kliniska indikationer, och det fanns en viss variation i frekvensen av dessa tester. För vissa patienter var testningen begränsad på grund av logistiska problem (försäkringsskydd eller boende långt från vårt center). Endast patienter som överlevde genomgick uppföljande tester, vilket kan påverka resultaten i positiv riktning. Dessutom har vår praxis utvecklats under den tioåriga tidsperiod som studien omfattar. Under de första fem åren fick vi inte träningstester eller hemodynamik lika konsekvent som under de andra fem åren. Vår doseringsstrategi förändrades också under observationsperioden.

Sammanfattningsvis är kronisk intravenös epoprostenol en effektiv behandling för att förbättra den långsiktiga livskvaliteten och överlevnaden hos patienter med PPH. Huruvida nyare prostacyklinanaloger som ges genom alternativa administreringssystem eller nya klasser av terapier för att behandla PPH kommer att ha en liknande gynnsam effekt återstår att utvärdera.

Fotnoter