Coreg

Nebenwirkungen

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Raten.

COREG wurde auf seine Sicherheit bei Patienten mit Herzinsuffizienz (leicht, mittelschwer und schwer), bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion nach Myokardinfarkt und bei Patienten mit Bluthochdruck untersucht. Das beobachtete Nebenwirkungsprofil stand im Einklang mit der Pharmakologie des Arzneimittels und dem Gesundheitszustand der Probanden in den klinischen Studien. Die für jede dieser Patientengruppen gemeldeten unerwünschten Ereignisse sind nachstehend aufgeführt. Ausgeschlossen sind unerwünschte Ereignisse, die als zu allgemein angesehen werden, um aussagekräftig zu sein, und solche, die nicht vernünftigerweise mit der Anwendung des Arzneimittels in Verbindung gebracht werden können, weil sie mit der behandelten Erkrankung zusammenhängen oder in der behandelten Population sehr häufig vorkommen. Die Raten der unerwünschten Ereignisse waren im Allgemeinen in allen demografischen Untergruppen (Männer und Frauen, ältere und nicht ältere Menschen, Schwarze und Nicht-Schwarze) ähnlich.

Herzinsuffizienz

COREG wurde weltweit bei mehr als 4 500 Probanden, von denen mehr als 2 100 an placebokontrollierten klinischen Studien teilgenommen haben, auf seine Sicherheit bei Herzinsuffizienz untersucht. Etwa 60 % der gesamten behandelten Population in placebokontrollierten klinischen Studien erhielten COREG für mindestens 6 Monate und 30 % erhielten COREG für mindestens 12 Monate. In der COMET-Studie wurden 1.511 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz bis zu 5,9 Jahre lang mit COREG behandelt (Mittelwert: 4,8 Jahre). Sowohl in US-amerikanischen klinischen Studien bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz, in denen COREG in Tagesdosen bis zu 100 mg (n = 765) mit Placebo (n = 437) verglichen wurde, als auch in einer multinationalen klinischen Studie bei schwerer Herzinsuffizienz (COPERNICUS), in der COREG in Tagesdosen bis zu 50 mg (n = 1.156) mit Placebo (n = 1.133) verglichen wurde, waren die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei Carvedilol- und Placebo-Patienten ähnlich. In den placebokontrollierten klinischen Studien war der einzige Grund für einen Abbruch, der über 1 % lag und unter Carvedilol häufiger auftrat, Schwindel (1,3 % unter Carvedilol, 0,6 % unter Placebo in der COPERNICUS-Studie).

Tabelle 1 zeigt die unerwünschten Ereignisse, die bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz in den placebokontrollierten klinischen Studien in denUSA und mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie berichtet wurden. Dargestellt sind unerwünschte Ereignisse, die bei mit dem Medikament behandelten Probanden häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Probanden mit einer Häufigkeit von mehr als 3 % bei mit Carvedilol behandelten Probanden, unabhängig von der Kausalität. Der Medianwert der Medikamenteneinnahme betrug sowohl bei den Carvedilol- als auch bei den Placebopatienten in den Studien mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz 6,3 Monate und in der Studie mit Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz 10,4 Monate. Das in der COMET-Langzeitstudie beobachtete Nebenwirkungsprofil von COREG war im Allgemeinen ähnlich wie das in den US-amerikanischen Studien zur Herzinsuffizienz beobachtete.

Tabelle 1. Unerwünschte Ereignisse (%), die unter COREG häufiger auftraten als unter Placebo bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz (HF), die an US-Studien teilnahmen. Herzinsuffizienz-Studien oder bei Probanden mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie (Inzidenz >3% bei Probanden, die mit Carvedilol behandelt wurden, Unabhängig von der Kausalität)

Körpersystem/ unerwünschtes Ereignis	Milde bisModerate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von mehr als 1 %, aber weniger als oder gleich 3 % und häufiger mit COREG entweder in den US-amerikanischen placebokontrollierten Studien bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz oder bei Probanden mit schwerer Herzinsuffizienz in der COPERNICUS-Studie berichtet.

Häufigkeit von mehr als 1 % bis weniger als oder gleich 3 %

Gesamtkörper: Allergie, Unwohlsein, Hypovolämie, Fieber, Beinödeme.

Kardiovaskulär: Flüssigkeitsüberlastung, posturale Hypotonie, verschlimmerte Angina pectoris, AV-Block, Herzklopfen, Bluthochdruck.

Zentrales und peripheres Nervensystem: Hypästhesie, Schwindel, Parästhesien.

Gastrointestinal: Melena, Parodontitis.

Leber und Gallensystem: SGPT erhöht, SGOT erhöht.

Stoffwechsel und Ernährung: Hyperurikämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, erhöhte Alkaliphosphatase, Glykosurie, Hypervolämie, Diabetes mellitus, GGT erhöht, Gewichtsverlust, Hyperkaliämie, Kreatinin erhöht.

Muskuloskelettale: Muskelkrämpfe.

Blutbildung, Blutung und Gerinnung: Prothrombin vermindert, Purpura, Thrombozytopenie.

Psychiatrisch: Somnolenz.

Reproduktiv, männlich: Impotenz.

Besondere Sinne: Verschwommenes Sehen.

Urinärsystem: Niereninsuffizienz, Albuminurie, Hämaturie.

Linksventrikuläre Dysfunktion nach Myokardinfarkt

COREG wurde in der CAPRICORN-Studie bei Überlebenden eines akuten Myokardinfarkts mit linksventrikulärer Dysfunktion auf seine Sicherheit untersucht. 969 Probanden erhieltenCOREG und 980 ein Placebo. Etwa 75 % der Probanden erhielten COREG für mindestens 6 Monate und 53 % für mindestens 12 Monate. Die Probanden wurden durchschnittlich 12,9 Monate mit COREG und 12,8 Monate mit Placebo behandelt.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die in der CAPRICORN-Studie mit COREG gemeldet wurden, entsprachen dem Profil des Medikaments in den US-Studien zur Herzinsuffizienz und der COPERNICUS-Studie. Die einzigen zusätzlichen unerwünschten Ereignisse, die in der CAPRICORN-Studie bei mehr als 3 % der Probanden und häufiger unter Carvedilol gemeldet wurden, waren Dyspnoe, Anämie und Lungenödeme. Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden mit einer Häufigkeit von mehr als 1 %, aber weniger als oder gleich 3 % und häufiger unter COREG gemeldet: Grippesyndrom, zerebrovaskulärer Unfall, periphere Gefäßstörungen, Hypotonie, Depression, Magen-Darm-Schmerzen, Arthritis und Gicht. Die Gesamtrate der Abbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in beiden Probandengruppen ähnlich. In dieser Datenbank war die einzige Ursache für einen Abbruch, die größer als 1 % war und unter Carvedilol häufiger auftrat, Hypotonie (1,5 % unter Carvedilol, 0,2 % unter Placebo).

Bluthochdruck

COREG wurde in klinischen Studien in den USA bei mehr als 2.193 Probanden und in internationalen klinischen Studien bei 2.976 Probanden auf seine Sicherheit bei Bluthochdruck untersucht. Etwa 36 % der gesamten behandelten Population erhielten COREG für mindestens 6 Monate. Die meisten unerwünschten Ereignisse, die während der Therapie mit COREG gemeldet wurden, waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. In kontrollierten klinischen Studien in den USA, in denen COREG in Dosierungen von bis zu 50 mg (n = 1.142) mit Placebo (n = 462) direkt verglichen wurde, brachen 4,9 % der Probanden, die COREG erhielten, die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, gegenüber 5,2 % der Probanden, die Placebo erhielten. Obwohl es keinen Gesamtunterschied bei den Abbruchraten gab, kam es in der Carvedilol-Gruppe häufiger zu Abbrüchen wegen posturaler Hypotonie (1 % gegenüber 0). Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse in den US-amerikanischen placebokontrollierten Studien nahm mit steigender COREG-Dosis zu. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Die folgenden, oben nicht beschriebenen unerwünschten Ereignisse wurden in weltweiten offenen oder kontrollierten Studien mit COREG bei Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz als möglicherweise oder wahrscheinlich mit COREG in Zusammenhang stehend gemeldet.

Inzidenz größer als 0,1 % bis kleiner als oder gleich 1 %

Kardiovaskulär: Periphere Ischämie, Tachykardie.

Zentrales und peripheres Nervensystem: Hypokinesie.

Gastrointestinal: Bilirubinämie, erhöhte Leberenzyme (0,2 % der Patienten mit Bluthochdruck und 0,4 % der Patienten mit Herzinsuffizienz wurden wegen erhöhter Leberenzyme von der Therapie abgesetzt).

Psychiatrisch: Nervosität, Schlafstörungen, verschlimmerte Depression, Konzentrationsstörungen, abnormes Denken, Paronirie, emotionale Labilität.

Atemwegserkrankungen: Asthma.

Reproduktiv, männlich: Verminderte Libido.

Haut und Anhangsgebilde: Juckreiz, Ausschlag erythematös, Ausschlag makulopapulös, Ausschlag psoriaform, Photosensibilitätsreaktion.

Besondere Sinne: Tinnitus.

Urinalsystem: Miktionshäufigkeit erhöht.

Autonomes Nervensystem: Mundtrockenheit, vermehrtes Schwitzen.

Stoffwechsel und Ernährung: Hypokaliämie, Hypertriglyceridämie.

Hämatologisch: Anämie, Leukopenie.

Die folgenden Ereignisse wurden bei weniger als oder gleich 0.1 % der Probanden berichtet und sind potenziell wichtig: kompletter AV-Block, Schenkelblock, Myokardischämie, zerebrovaskuläre Störung, Krämpfe, Migräne, Neuralgie, Parese, anaphylaktoide Reaktion, Alopezie, Exfoliativedermatitis, Amnesie, gastrointestinale Blutungen, Bronchospasmus, Lungenödem, vermindertes Hörvermögen, respiratorische Alkalose, erhöhter BUN, vermindertes HDL, Panzytopenie und atypische Lymphozyten.

Laboranomalien

Während der Behandlung mit COREG sind reversible Erhöhungen der Serumtransaminasen (ALT oder AST) beobachtet worden. Die Häufigkeit von Transaminasenerhöhungen (das 2- bis 3-fache der oberen Grenze des Normalwerts), die in kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurden, war im Allgemeinen ähnlich zwischen den mit COREG und den mit Placebo behandelten Patienten. Allerdings wurden unter COREG Transaminasenerhöhungen beobachtet, die durch eine erneute Verabreichung bestätigt wurden. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie bei schwerer Herzinsuffizienz wiesen die mit COREG behandelten Probanden niedrigere Werte für hepatische Transaminasen auf als die mit Placebo behandelten Probanden, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass die durch COREG induzierte Verbesserung der Herzfunktion zu einer geringeren hepatischen Stauung und/oder einer verbesserten hepatischen Durchblutung führte.

COREG wurde nicht mit klinisch bedeutsamen Veränderungen des Serumkaliums, der Gesamttriglyceride, des Gesamtcholesterins, des HDL-Cholesterins, der Harnsäure, des Blut-Harnstoff-Stickstoffs oder des Kreatinins in Verbindung gebracht. Bei Bluthochdruckpatienten wurden keine klinisch relevanten Veränderungen des Nüchtern-Serum-Glukosespiegels festgestellt; der Nüchtern-Serum-Glukosespiegel wurde in den klinischen Studien zur Herzinsuffizienz nicht untersucht.

Erfahrungen nach der Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von COREG nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Aplastische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, Urtikaria).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

Read the entire FDA prescribing information for Coreg (Carvedilol)