Dramatisches Ansprechen eines sarkomatoiden Lungenkarzinoms auf Nivolumab in Kombination mit Anlotinib: Ein Fallbericht

Abstract

Das pulmonale sarkomatoide Karzinom (PSC) ist ein seltener Subtyp des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses, der auf die konventionelle Chemo- und Strahlentherapie resistent ist und eine schlechte Prognose hat. Begrenzte Fallberichte haben ein gutes Ansprechen auf die Immuntherapie bei PSC-Patienten mit hoher PD-L1-Expression gezeigt. Wir berichten hier über einen Fall eines schnellen Wiederauftretens der PSC während einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie bei einem 62-jährigen männlichen Ex-Raucher. Der Patient hatte eine hohe PD-L1-Expression (Tumor-Proportion-Score: 90%) und eine KRAS-Exon-2-Mutation. Nivolumab in Kombination mit Anlotinib wurde zeitgleich verabreicht. Die klinischen Symptome besserten sich allmählich, und die Auswertung der Bildgebung ergab nach 8 Wochen ein teilweises Ansprechen. Dieser Fall legt nahe, dass eine Immuntherapie in Kombination mit dem antiangiogenen Wirkstoff Anlotinib eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von PSC-Patienten sein könnte.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Einführung

Das sarkomatoide Lungenkarzinom (PSC) ist ein seltener und aggressiver Subtyp des schlecht differenzierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), der weniger als 1% der primären Lungenkarzinome ausmacht. Beim PSC ist die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls nach einer radikalen Operation größer, und es ist in der Regel resistent gegen konventionelle Chemo- und Strahlentherapie, was zu einer schlechten Prognose führt. Das mediane Gesamtüberleben (OS) von chirurgisch resezierten PSC war deutlich kürzer als das von gleichzeitig chirurgisch reseziertem NSCLC (24 vs. 42 Monate). Bei fortgeschrittenen oder metastasierten PSC, die eine Erstlinien-Chemotherapie erhielten, lag das mediane progressionsfreie Überleben und das OS bei 2 bzw. 6,3 Monaten.

Obwohl klinisch verfügbare molekulare Ziele wie EGFR-Mutation, ALK-Rearrangement und MET-Exon-14-Mutation auf eine entsprechende zielgerichtete Therapie ansprechen, ist die Prävalenz des gesamten Treibergens, auf das die verfügbaren zielgerichteten Medikamente abzielen, bei PSC-Patienten relativ gering. Die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) ist das empfohlene Therapieschema bei NSCLC, das einen besseren Überlebensvorteil zeigt. Aufgrund der hohen PD-L1-Expression und der hohen Mutationslast des Tumors wurde die erfolgreiche Behandlung von PSC-Patienten mit einer Immuntherapie nur in wenigen Fallberichten beschrieben. Darüber hinaus haben einige klinische Studien eine ermutigende Antitumoraktivität der Immuntherapie in Kombination mit einer antiangiogenen Therapie gezeigt. Und auf der World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2019 zeigten vorläufige Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie, dass die objektive Ansprechrate (ORR) 72,7 % bei 22 NSCLC-Patienten betrug, die eine Erstlinienbehandlung der Immuntherapie mit Sintilimab in Kombination mit dem oralen antiangiogenen Wirkstoff Anlotinib erhielten.

In der vorliegenden Studie berichten wir über die erfolgreiche Behandlung eines PSC-Patienten mit Nivolumab in Kombination mit Anlotinib.

Fallbericht

Ein 62-jähriger Mann mit einer 30-jährigen Raucheranamnese wurde im Dezember 2018 wegen der Symptome Husten und Bluthusten in eine lokale medizinische Einrichtung eingeliefert. Nach vollständiger Inspektion und Bewertung wurden eine linke totale Pneumonektomie, eine partielle Perikardiektomie und eine Lymphknotendissektion über das Thorakoskop durchgeführt. Nach der Operation wurde bei ihm ein PSC (pT4N1M0 Stadium IIIA) diagnostiziert. Der Gentest auf Lungenkrebs mittels Next-Generation-Sequenzierung ergab eine KRAS-Exon-2-Mutation. Von Januar bis April 2019 wurde er mit vier Zyklen von Docetaxel und Cisplatin behandelt. Während der postoperativen adjuvanten Chemotherapie entdeckte er im Februar einen subkutanen Knoten, der sich im linken hinteren Oberarm allmählich vergrößerte und zu Ödemen und Schmerzen im gesamten linken Oberarm führte. Im Mai fand er dann erneut einen schmerzlosen subkutanen Knoten im Unterbauch. Die Exzisionsbiopsie des subkutanen Knötchens am linken Oberarm und die Nadelbiopsie des subkutanen Knötchens im Bauchraum ergaben beide ein sarkomatoides Karzinom.

Im Juni 2019 wurde er zur weiteren Behandlung in das Krankenhaus überwiesen, in dem ich arbeite. Die PD-L1-Expression hatte einen Tumor Proportion Score (TPS) von 90 % unter Verwendung des Anti-PD-L1-Antikörperklons 22C3. Die bildgebende Untersuchung zeigte ein lokales Rezidiv im Thorax und mehrere Fernmetastasen im Bereich des Hilums, des Retroperitoneums, des Mesenteriums, der Bauchdecke usw. (Abb. 1A-D). Seit Juni wurde er mit Nivolumab (180 mg, q2w) und Anlotinib (12 mg p.o. qd, Tage 1-14, 21 Tage als Zyklus) behandelt. Ein partielles Ansprechen (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ver. 1.1) wurde 8 Wochen nach der ersten Kombinationstherapie mittels Computertomographie bestätigt (Abb. 1E-H). In der Zwischenzeit waren die Bauchschmerzen, das Ödem und die Schmerzen im linken Oberarm zurückgegangen. Das subkutane Knötchen bildete sich fast zurück. Allerdings brach er die Behandlung mit Anlotinib im November 2019 wegen einer leichten oralen Mukositis ab. Nun setzte er die Immuntherapie mit Nivolumab planmäßig fort.

Diskussion

Nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2015, PSC ist definiert als ein schlecht differenzierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der mindestens 10 % Spindelzellen und/oder Riesenzellen enthält, oder ein Karzinom mit ausschließlich Spindel- und Riesenzellen, das fünf histologische Subtypen hat, darunter pleomorphes Karzinom, Spindelzellkarzinom, Riesenzellkarzinom, Karzinosarkom und Blastom . PSC tritt häufiger bei derzeitigen oder ehemaligen männlichen Rauchern auf.

In unserem Fall wies der Patient eine KRAS-Genmutation auf. Einige frühere Studien haben das Mutationsprofil der PSC mithilfe der Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologie analysiert. Fallet et al. stellten bei der Untersuchung von chirurgischen Biopsien von 81 Patienten fest, dass die häufigsten Mutationen KRAS (27,2 %), EGFR (22,2 %) und TP53 (22,2 %) waren. Außerdem entdeckten Lococo et al., dass 55 % der insgesamt 49 Patienten TP53-Mutationen und 39 % KRAS-Mutationen aufwiesen. Trotz der begrenzten Fallzahlen und der unterschiedlichen Sequenzierungspanels sind TP53- und KRAS-Mutationen bei PSC-Patienten weit verbreitet, und das Vorhandensein von KRAS-Mutationen ist tendenziell mit einer schlechten Prognose verbunden. Der vorliegende Patient mit KRAS-Mutation erlitt während der adjuvanten Chemotherapie einen schnellen Rückfall, was auf eine hohe Aggressivität hinweist. Obwohl es keine klinische Therapieoption gibt, die auf die KRAS-Mutation abzielt, befinden sich mehrere neuartige Inhibitoren, die auf die KRAS-Mutation abzielen, in der klinischen Erprobung, was darauf hindeutet, dass eine molekulare zielgerichtete Therapie in Zukunft eine potenzielle Strategie bei PSC-Patienten mit KRAS-Mutation sein könnte.

In der Ära der Immuntherapie sind ICIs, die auf PD-1/PD-L1 abzielen, die Standard- und bevorzugte Therapiestrategie bei NSCLC. Darüber hinaus ist die Expression von PD-L1 im Tumorgewebe der gängige und optimale Biomarker zur Vorhersage der Wirksamkeit der Immuntherapie. Yang et al. berichteten, dass 36,5 % von 148 PSC-Patienten positiv für PD-L1 waren, wobei eine Definition von positiv als TPS ≥1 % gilt. Naito et al. zeigten ebenfalls, dass 91 % von 35 PSC-Patienten eine positive PD-L1-Expression (TPS ≥1 %) und 60 % eine hohe PD-L1-Expression (TPS ≥50 %) aufwiesen. Eine französische Studie ergab, dass von 19 verfügbaren PSC-Proben nur eine negativ für die PD-L1-Expression war (TPS ≤5%). Die Tumormutationslast (TMB), ein weiterer prädiktiver Biomarker, war bei 7/8 PSC-Patienten hoch (TMB ≥10 Mutationen/Megabase). Tumorinfiltrierende Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors beeinflussen ebenfalls das Ansprechen auf eine Immuntherapie. Vieira et al. zeigten, dass die Infiltration von Immunzellen, einschließlich CD3+ T-Zellen und CD163+ Makrophagen, bei PSC höher ist als bei NSCLC. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass die PD-L1-Expression bei PSC höher war als bei NSCLC (53 vs. 20 % der Fälle). Bei 731 NSCLC-Patienten lag die Prävalenz der PD-L1-Expression jedoch bei 56 % mit einem Cutoff von ≥1 %. Die Vielfalt der PD-L1-Expression in den verschiedenen Studien könnte auf unterschiedliche Antikörperklone und Positivitätsschwellen sowie auf die Heterogenität der Tumoren zurückzuführen sein. In unserem Fall war die PD-L1-Expression sehr hoch (TPS = 90 %).

Während des Zeitraums der konventionellen Chemoradiotherapie zeigte eine Studie unter Verwendung der National Cancer Data Base, dass Patienten mit PSC im Vergleich zu anderen Subtypen des NSCLC schlechtere Überlebensergebnisse haben. Aus dieser großen Datenbank ergab sich ein medianes Überleben von 16,9 Monaten bei PSC im Stadium I-II, von 5,8 Monaten im Stadium III und von 5,4 Monaten im Stadium IV. Maneenil et al. ermittelten ebenfalls ein medianes OS von 127 analysierten PSC-Patienten im Stadium I bis IV von 9,9 Monaten, von denen 25 Patienten eine palliative Chemotherapie mit einer ORR von 8 % erhielten. Aus diesen frühen Studien geht hervor, dass PSC resistent gegen Chemotherapie ist und eine schlechte Prognose hat. Für die PSC-Patienten mit negativem Treibergen, auf das die verfügbaren klinischen Medikamente abzielen, gab es trotz der Seltenheit der PSC nur wenige Fallberichte, die eine erfolgreiche Behandlung und ein langfristiges Ansprechen mit ICIs zeigten. In einer Studie mit 37 PSC-Patienten, die eine Immuntherapie in der Zweitlinie oder darüber hinaus erhielten, lag die ORR bei 40,5 % und das mediane OS bei 12,7 Monaten. Bei einem Drittel der Patienten, einschließlich der Untergruppe mit hoher PD-L1-Expression oder KRAS-Mutation, kam es jedoch innerhalb von 2 Monaten zu einer frühen Progression. Im vorliegenden Fall wurde auf der Grundlage der Immuntherapie mit Nivolumab Anlotinib synchron verabreicht. Der VEGFR-Signalweg könnte die Immunantwort modulieren, indem er die T-Zell-Infiltration des Tumors verringert und die Zahl der suppressiven Immunzellen wie regulatorische Zellen und myeloische Suppressorzellen erhöht, was letztlich zu einer immunsuppressiven Mikroumgebung des Tumors führt. Anlotinib ist ein neuartiger antiangiogener Wirkstoff, der hauptsächlich auf VEGFR, EGFR und PDGFR abzielt und von der chinesischen Arzneimittelbehörde für die Drittlinienbehandlung von fortgeschrittenem NSCLC zugelassen wurde. Daher könnte Anlotinib in Kombination mit einer Immuntherapie synergistisch auf den Tumor wirken und die Wirksamkeit bei den Patienten verbessern. In unserem Fall hatte der PSC-Patient, der die Kombinationstherapie erhielt, ein frühes partielles Ansprechen, das bis heute anhält.

Schlussfolgerungen

Unseres Wissens nach ist dies der erste Bericht, der ein gutes Ansprechen auf die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Anlotinib bei PSC zeigt. Eine Immuntherapie in Kombination mit dem antiangiogenen Wirkstoff Anlotinib könnte eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von PSC-Patienten sein. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.

Statement of Ethics

The patient provided consent of the use of information for publication.

Disclosure Statement

The authors report no conflicts of interest in this work.

Funding Sources

No funding sources.

Author Contributions

Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.

Author Contacts

Article / Publication Details

Open-Access-Lizenz / Medikamentendosierung / Haftungsausschluss

Dieser Artikel ist lizenziert unter der Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Die Verwendung und Verbreitung zu kommerziellen Zwecken bedarf der schriftlichen Genehmigung. Medikamentendosierung: Die Autoren und der Verlag haben alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die Auswahl und Dosierung der Medikamente in diesem Text den aktuellen Empfehlungen und der Praxis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung entsprechen. In Anbetracht der laufenden Forschung, der Änderungen staatlicher Vorschriften und des ständigen Informationsflusses in Bezug auf Arzneimitteltherapie und Arzneimittelreaktionen wird der Leser jedoch dringend gebeten, die Packungsbeilage jedes Arzneimittels auf etwaige Änderungen der Indikationen und Dosierungen sowie auf zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu überprüfen. Dies ist besonders wichtig, wenn es sich bei dem empfohlenen Mittel um ein neues und/oder selten verwendetes Medikament handelt. Haftungsausschluss: Die in dieser Publikation enthaltenen Aussagen, Meinungen und Daten sind ausschließlich die der einzelnen Autoren und Mitwirkenden und nicht die des Herausgebers und der Redaktion(en). Das Erscheinen von Anzeigen oder/und Produktverweisen in der Publikation stellt keine Garantie, Befürwortung oder Genehmigung der beworbenen Produkte oder Dienstleistungen oder ihrer Wirksamkeit, Qualität oder Sicherheit dar. Der Herausgeber und die Redaktion(en) lehnen jede Verantwortung für Personen- oder Sachschäden ab, die sich aus Ideen, Methoden, Anweisungen oder Produkten ergeben, auf die im Inhalt oder in den Anzeigen Bezug genommen wird.