Gene und Fettleibigkeit: Eine Beziehung zwischen Ursache und Wirkung | Endocrinología y Nutrición (German Edition)

Einleitung

Fettleibigkeit ist eine komplexe und multifaktorielle chronische Erkrankung, die durch eine übermäßige Ansammlung von Körperfett gekennzeichnet ist. Adipositas gehört zu den endokrin-metabolischen Erkrankungen, die für die öffentliche Gesundheit am wichtigsten sind, und ist der Ausgangspunkt für eine beträchtliche Anzahl von Krankheiten, darunter Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das metabolische Syndrom und einige Krebsarten.1-6 Trotz des bekannten Einflusses von Umweltfaktoren auf die Entwicklung von Adipositas2 haben viele Studien über die Bedeutung der genetischen Komponente bei dieser Erkrankung berichtet.7-10 In diesem Zusammenhang haben Daten aus einer großen Metaanalyse gezeigt, dass etwa 50-70 % der Veränderungen des Body-Mass-Index (BMI) auf genetische Unterschiede zurückzuführen sind, die jedem Probanden eigen sind.11 Auf dieser Grundlage wird die Interaktion mit der Umwelt bei Probanden mit Adipositas-Suszeptibilitätsgenen derzeit als Hauptursache für Adipositas angesehen.12 In nur 5 % der Fälle ist Adipositas auf monogene Veränderungen oder auf Syndrome mit geringer Inzidenz zurückzuführen.13

Der Zweck dieser Übersichtsarbeit war es, einige epidemiologische Daten sowie einen aktualisierten Überblick über das derzeitige Verständnis der Genetik der menschlichen Adipositas zu geben und die Ergebnisse einiger kürzlich veröffentlichter Studien zu diskutieren.

Prävalenz der Adipositas

Ein alarmierender Anstieg der Prävalenz der Adipositas in den letzten zwei Jahrzehnten bis hin zu einem pandemischen Ausmaß, sowohl was die Anzahl der fettleibigen Personen als auch den Grad der Adipositas betrifft, hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) dazu veranlasst, sie als „Epidemie des 21. Jahrhunderts“ zu bezeichnen.

Adipositas ist die häufigste Ernährungsstörung in den Industrieländern. Man schätzt, dass es weltweit mehr als eine Milliarde fettleibige Menschen gibt. In den Vereinigten Staaten sind 65 % der erwachsenen Bevölkerung und 15 % der Kinder übergewichtig, und was noch besorgniserregender ist, ist die Tatsache, dass kein Trend zur Verringerung dieser Zahlen abzusehen ist.14

Nach Angaben der International Obesity Task Force (IOFT) ist Adipositas in Spanien im Vergleich zu nordeuropäischen Ländern wie Schweden, Dänemark, den Niederlanden oder Frankreich stärker verbreitet, im Vergleich zum Vereinigten Königreich oder den Vereinigten Staaten jedoch weniger.14 So wird die Prävalenz von Adipositas in der spanischen Bevölkerung im Alter von 25 bis 60 Jahren auf 14,5 % geschätzt und ist bei Frauen (15,75 %) deutlich höher als bei Männern (13,9 %). Nur 0,5 % der spanischen Bevölkerung sind krankhaft fettleibig, was ebenfalls häufiger bei Frauen vorkommt. Neununddreißig Prozent der Bevölkerung, 45 % der Männer und 32 % der Frauen, sind übergewichtig.14

Die Prävalenz von Fettleibigkeit bei Kindern hat dagegen sowohl in den Industrie- als auch in den Entwicklungsländern alarmierend zugenommen. In der spanischen Bevölkerung im Kindes- und Jugendalter (2-24 Jahre) wurde die Prävalenz von Fettleibigkeit und Übergewicht auf der Grundlage von Daten der ENKID-Studie (1998-2000) auf 13,9 % bzw. 12,4 % geschätzt.15 Was das Geschlecht betrifft, so war die Fettleibigkeit bei Männern (15,6 %) häufiger als bei Frauen (12,0 %). In Südspanien, insbesondere in der Provinz Granada, wurde in einer epidemiologischen Studie von González et al.16 an einer Population von 977 Schulkindern und Jugendlichen eine Prävalenzrate von Übergewicht von 23,01 % bei Mädchen und 20,81 % bei Jungen festgestellt. Die Prävalenzraten für Fettleibigkeit lagen bei 12,70 % bei Mädchen und 4,98 % bei Jungen. Darüber hinaus wurden in dieser Studie Prävalenzraten für systolische arterielle Hypertonie von 9 % bei Männern und 5 % bei Frauen ermittelt. Diese Werte liegen weit über denen der ENKID-Studie aus dem Jahr 2000 und zeigen somit eine zunehmende Tendenz im Laufe der Zeit.

Gene, die möglicherweise an der Entwicklung von Adipositas beteiligt sind

Adipositas ist ein komplexer Zustand, da sie aus der Interaktion mehrerer Gene mit der Umwelt resultiert.17 Zu den Genen, die an der Ätiologie der Adipositas beteiligt sind, gehören Gene, die für Peptide kodieren, die für die Übermittlung von Hunger- und Sättigungssignalen bestimmt sind, Gene, die am Wachstum und an der Differenzierung von Adipozyten beteiligt sind, und Gene, die an der Kontrolle des Energieverbrauchs beteiligt sind.18 Bei der siebten Überprüfung der Karte der menschlichen Adipositas, bei der Daten verwendet wurden, die bis Oktober 2000 gesammelt wurden, wurden 47 Fälle von monogener Adipositas, 24 Fälle von mendelschen Veränderungen und 115 verschiedene Loci, die möglicherweise an polygener Adipositas beteiligt sind, gemeldet. Die Adipositas-Karte deutet also darauf hin, dass auf allen Chromosomen, mit Ausnahme von Chromosom Y, Gene vorhanden sind, die an der Entstehung und Entwicklung von Adipositas beteiligt sind.19 Die 222 Studien über Gene und Adipositas haben inzwischen hinreichend solide wissenschaftliche Beweise erbracht, so dass wir sagen können, dass es 71 Gene gibt, die das Auftreten von Adipositas potenziell begünstigen.20 Davon stehen 15 Gene in engem Zusammenhang mit dem Körperfettvolumen.21 Es ist daher naheliegend, dass es nicht nur einen einzigen Typ von Adipositas gibt, sondern mehrere Typen mit ähnlichen Phänotypen.22

Es wird derzeit auch angenommen, dass Mutationen in Genen, die an der Kodierung und Synthese von Proteinen beteiligt sind, die bei der Appetitregulierung eine Rolle spielen, für pathologische Veränderungen verantwortlich sind, die mit der Entwicklung von Fettleibigkeit einhergehen.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Mutationen in 11 Genen und 50 Loci wurden direkt mit einigen der bereits gemeldeten Syndrome in Verbindung gebracht.

Auf der anderen Seite sind Mutationen in einigen menschlichen Genen, die für das Auftreten von pleiotropen Effekten im Zusammenhang mit krankhafter Fettleibigkeit verantwortlich sind, wie z. B. die klinische Manifestation, seit den 1980er Jahren bekannt.31 Ein solcher Zustand ist das Prader-Willi-Syndrom, eine autosomal dominante Störung. Siebzig Prozent der Patienten mit diesem Syndrom haben Anomalien in mehreren Genen, die sich wiederum auf Chromosom 15 des Vaters befinden.32 Klinisch ist dieses Syndrom bei Kindern durch das Auftreten von Fettleibigkeit, Muskelhypotonie, geistiger Retardierung, Hypogonadismus, Kryptorchismus und geringer Körpergröße in Verbindung mit kleinen Händen und Füßen gekennzeichnet. In einigen Fällen ist das Syndrom mit dem Vorhandensein eines nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus sowie mit Ketogenese und Hyperglykämie verbunden. Dieses Syndrom ist eines der häufigsten Beispiele für dysmorphe Adipositas beim Menschen.

Das autosomal rezessiv vererbte Alström-Hallgren-Syndrom ist durch das Auftreten von neurosensorischer Taubheit und Diabetes mellitus gekennzeichnet, jedoch ohne Polydaktylie oder geistige Retardierung. Bei diesem Syndrom tritt die Adipositas in der Regel ab dem zweiten Lebensjahr auf, wobei das Gewicht oft auf Werte ansteigt, die 100 % über den Normalwerten für Alter und Geschlecht liegen.33 Ein weiteres charakteristisches Merkmal ist das Auftreten von Hautveränderungen, hauptsächlich Acanthosis nigricans, die aus der chronischen Verbindung zwischen Diabetes mellitus und einer ausgeprägten Insulinresistenz resultieren.34

Das Cohen-Syndrom ist eine autosomal rezessiv vererbte Störung, die bei Kindern durch Hypotonie, mentale und pubertäre Retardierung, einen gotischen Gaumen, ein charakteristisches Gesicht (prominente Schneidezähne, erhöhte Nasenwurzel, kleiner Kiefer) und Fettleibigkeit ab dem fünften Lebensjahr gekennzeichnet ist.35

Beim Carpenter-Syndrom entwickeln die Patienten Kraniosynostose, Exophthalmus, Syndaktylie, Brachymesophalangie und gotischen Gaumen.36

Schließlich gibt es beim Bardet-Bield-Syndrom, das autosomal-rezessiv vererbt wird, vier bekannte Varianten, die von den betroffenen Genen abhängen. Zu den mutierten Genen gehören BBS1, das sich auf Chromosom 11 befindet, BBS2, das sich auf Chromosom 16 befindet, BBS3, das sich auf Chromosom 3 befindet, und BBS4, das sich auf Chromosom 15 befindet.37 Diese einzigartige Chromosomenverteilung der betroffenen Gene ist für die phänotypische Variabilität des Syndroms verantwortlich. Klinisch treten bei pädiatrischen Patienten Retinitis pigmentosa, geistige Retardierung, Hypogonadismus und einige von Mykytyn et al. berichtete Fingeranomalien auf.38 Wechselwirkungen zwischen vielen dieser beteiligten Gene und zwischen diesen Genen und der Umwelt können zu einer phänotypischen Ausprägung der Adipositas führen.

Schlussfolgerungen

Die derzeit verfügbaren Studien und Daten zeigen deutlich die Bedeutung und die Beteiligung der genetischen Komponente an der Entwicklung der Adipositas. Es ist jedoch anzumerken, dass genetische Veränderungen, die zur Entwicklung eines fettleibigen Phänotyps führen, aufgrund ihrer Wechselwirkung mit Umweltfaktoren zu einer Überexpression neigen. Die künftige Behandlung von Fettleibigkeit mit einer genetischen Komponente wird daher notwendigerweise die Kontrolle der Gene umfassen, die an der Nahrungsaufnahme und den Stoffwechselprozessen beteiligt sind. Auf jeden Fall zeigt sich heute die Komplexität der Krankheit und die Notwendigkeit weiterer Forschung über die Ätiologie und die wahrscheinliche genetische Natur der Fettleibigkeit.

Interessenkonflikte

Die Autoren geben an, dass sie keine Interessenkonflikte haben.