Ein Gespräch mit Issam Zineh, Direktor des CDER-Büros für klinische Pharmakologie
Die Definition der personalisierten Medizin ist ziemlich weit gefasst, aber im Wesentlichen geht es darum, genetische oder andere Biomarker-Informationen zu nutzen, um Behandlungsentscheidungen für Patienten zu treffen. Dazu könnten Entscheidungen darüber gehören, wer bestimmte Therapien oder bestimmte Dosierungen einer bestimmten Therapie erhalten sollte oder wer sorgfältiger überwacht werden sollte, weil er oder sie für ein bestimmtes Sicherheitsproblem prädisponiert ist. Die Begriffe Genetik, Pharmakogenetik, personalisierte Medizin und Pharmakogenomik werden austauschbar verwendet und bezeichnen die Untersuchung genetischer Variationen und ihres Einflusses auf die Art und Weise, wie Menschen auf Medikamente reagieren.
Beschreiben Sie das Engagement von CDER in diesem Bereich.
In den letzten zehn Jahren hat CDER proaktiv über personalisierte Medizin in Bezug auf die Arzneimittelentwicklung und die regulatorische Entscheidungsfindung nachgedacht. In den frühen 2000er Jahren, als das Humangenomprojekt kurz vor dem Abschluss stand, hatten wir ein Gefühl für das Ausmaß der genetischen Variabilität im menschlichen Genom. Führende Mitarbeiter des Office of Clinical Pharmacology und des Zentrums formulierten eine Vision für die Integration der Genomwissenschaften in die behördliche Prüfung und die Arzneimittelentwicklung. Bereits 2001 begannen wir mit Veröffentlichungen zu diesem Thema, die wir im Laufe der Jahre fortgesetzt haben.
CDER hat Infrastrukturprogramme und Prüfungskapazitäten entwickelt, um bei Initiativen zur personalisierten Medizin an vorderster Front mitzuwirken. In jüngster Zeit haben wir mit anderen FDA-Zentren zusammengearbeitet, um sicherzustellen, dass wir rechtzeitig informative und pragmatische Leitlinien und Richtlinien zur personalisierten Medizin entwickeln.
Wie funktioniert das?
Ich denke, es funktioniert gut. Die Herausforderung besteht darin, dass es bei der personalisierten Medizin eine Menge beweglicher Teile gibt.
Personalisierte Medizin besteht im Allgemeinen aus zwei Elementen. Das eine ist das Medikament, das Biologikum oder eine andere therapeutische Maßnahme, und das zweite ist der diagnostische Test. Wir mussten nicht nur die Richtlinien von CDER entwickeln, sondern auch zentrenübergreifende Richtlinien zur personalisierten Medizin, an denen das Center for Devices and Radiological Health (CDRH), das Center for Biologics Evaluation and Research und andere FDA-Zentren beteiligt sind. Meiner Meinung nach war es von 2008 bis 2011 ziemlich schwierig, diese Interaktion zu koordinieren, vor allem weil die Zentren nicht in der Nähe voneinander angesiedelt waren.
Nun, da sich CDER und CDRH auf demselben Campus befinden, gibt es eine viel engere Interaktion zwischen den Zentren, was die gemeinsame Entwicklung von Leitlinien und den Austausch von Erfahrungen und Prozessen bei der behördlichen Überprüfung angeht. Ich betrachte das letzte Jahr als Erfolg, und in Zukunft wird es viel einfacher sein, sich zu koordinieren, da wir nun näher zusammenrücken und uns der Notwendigkeit der Zusammenarbeit bei der Erstellung einiger dieser wichtigen Arbeitsprodukte bewusst sind.
Haben Sie jemanden, der sagte: „Nein, das ist nicht der richtige Weg“, oder gab es irgendwelche Meinungsverschiedenheiten in diesem Bereich?
Das ist eine gute Frage. Aus Sicht der Industrie ist die personalisierte Medizin sehr vielversprechend. Der Gedanke, dass man Untergruppen von Patienten identifizieren kann, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf eine bestimmte Behandlung ansprechen, ist sehr verlockend. Die Tatsache, dass man diese Patienten mit einem Biomarker identifizieren kann, war etwas, wonach viele Unternehmen gesucht haben.
Ich glaube, man hatte das Gefühl, dass es außerhalb der Onkologie nicht viele Erfolge gegeben hat. Einige der jüngsten Zulassungen von Arzneimitteln in anderen Therapiebereichen sind jedoch bemerkenswert, weil sie eine Art personalisierte Medizin darstellen. So wurde vor kurzem ein neues Medikament zur Behandlung von Mukoviszidose zugelassen, und es gab Aktivitäten in mehreren anderen therapeutischen Bereichen, die darauf hindeuten, dass die Wissenschaft nun auch außerhalb der Hämatologie und Onkologie breiter angewendet werden könnte.
Der Gedanke, dass man mit Hilfe der personalisierten Medizin das Verständnis von Risiko und Nutzen verfeinern kann, wird nicht bestritten. Der Hauptdiskussionspunkt ist die Art und Weise, wie man es tatsächlich macht. Welche Art von Studiendesign ist erforderlich? Welche Art von Evidenz brauchen Sie? Wenn man eine bestimmte Gruppe von Biomarkern untersucht, welche Art von Nachweisen braucht man dann für die andere Gruppe, die möglicherweise nicht in diese Kategorie fällt (d. h. für den Biomarker „negativ“ ist)? Einige Fragen sind also noch in der Schwebe. Aber nein, ich glaube nicht, dass es Widerstand gegen das Prinzip der personalisierten Medizin gibt.
Sie sprachen vorhin über die Industrie – wie reagiert die Industrie insgesamt auf das Konzept der personalisierten Medizin?
Wenn man mit der Industrie spricht, scheint es eine große Begeisterung darüber zu geben, wohin sich die Wissenschaft entwickeln könnte. Ich denke, das gilt vor allem für mehrere Leitfäden, die wir in diesem Bereich veröffentlicht haben oder die wir im Rahmen der PDUFA-Wiederzulassung zu entwickeln versprochen haben.
Einige Unternehmen haben Gruppen für personalisierte Medizin, auch wenn sie als „Pharmakogenomik“-Gruppen oder „stratifizierte Medizin“-Gruppen bezeichnet werden, die offensichtlich ziemlich begeistert von der Wissenschaft sind. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung der Medikamentenpipelines von etwa 20 großen Unternehmen hat jedoch gezeigt, dass nur eine sehr kleine Minderheit so etwas wie eine stratifizierte oder personalisierte Medizin beinhaltet. Wenn man Leute aus der Industrie dazu befragt, sind einige der Meinung, dass dies daran liegt, dass es keine klaren regulatorischen Wege oder Richtlinien gibt.
Wir haben daran gearbeitet, diesen Rahmen zu schaffen. Es wurden bzw. werden Leitlinien entwickelt, die dabei helfen sollen, die Prinzipien der personalisierten Medizin in frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung zu berücksichtigen und diese Informationen dann in späteren Phasen der Arzneimittelentwicklung für Entscheidungen über die Patientenauswahl oder die Gestaltung klinischer Studien zu nutzen. Ich denke, dass dieser Leitfaden zusammen mit unserer Verpflichtung, koordinierte Überprüfungsprozesse zwischen CDER, CDRH und den anderen Zentren zu entwickeln, mehr Vertrauen schaffen wird, dass ein regulatorischer Rahmen für den Umgang mit personalisierten Medikamenten vorhanden ist.
Über welchen Zeitrahmen sprechen wir?
Wir haben den Entwurf des Leitfadens zur Pharmakogenetik in der frühen Entwicklung im vergangenen Februar veröffentlicht und Kommentare aus der Öffentlichkeit erhalten. Wir sind jetzt dabei, den Leitfaden auf der Grundlage dieser Kommentare zu ändern. Ein weiterer relevanter Leitfaden befasst sich mit Anreicherungsstrategien in späteren Phasen der Arzneimittelentwicklung und beinhaltet eine genomische Komponente als eine Art der Anreicherung. Dieser Leitfaden wurde im Rahmen des letzten Prescription Drug User Fee Act (PDUFA IV) versprochen und wird derzeit überarbeitet. Außerdem haben wir einen Entwurf für Richtlinien und Definitionen für Begleitdiagnostika herausgegeben, der jetzt fertiggestellt wird.
Wir arbeiten auch an einer Reihe von Richtlinien und Verfahren, um die gleichzeitige Prüfung von Arzneimitteln und Diagnostika zu koordinieren, sobald die Anträge im Rahmen eines neuen Arzneimittelprüfantrags, eines neuen Arzneimittelantrags oder eines biologischen Lizenzantrags eingehen. Was den zeitlichen Rahmen betrifft, so reichen die Leitlinien und anderen Dokumente von kurz vor der Veröffentlichung in endgültiger Form bis hin zu frühen Entwicklungsstadien.
Wie hat sich die Wiedergenehmigung von PDUFA auf den Bereich der personalisierten Medizin ausgewirkt, wenn überhaupt?
Einer der Verbesserungsvorschläge, die in die jüngste Wiedergenehmigung von PDUFA V aufgenommen wurden, bezieht sich auf die personalisierte Medizin. Bei der Ausarbeitung des Vorschlags haben wir ein überzeugendes wissenschaftliches und wirtschaftliches Argument für den weiteren Ausbau der Infrastruktur zur Unterstützung des Überprüfungsprozesses vorgelegt. Wir haben mehrere gute Beispiele dafür angeführt, wie die Überprüfung dazu beigetragen hat, die personalisierte Medizin voranzubringen, und die öffentlichen Interessengruppen und die Industrie haben dem zugestimmt.
Dieser Verbesserungsvorschlag sieht daher vor, dass das Personal des CDER für die Überprüfung und die Entwicklung von Leitlinien im Bereich der personalisierten Medizin aufgestockt wird. Der Vorschlag sieht auch die Durchführung eines öffentlichen Workshops vor, um zu untersuchen, wie die FDA, die Industrie, externe Wissenschaftler und Konsortien flexibler zusammenarbeiten können, um die Biomarker-Wissenschaft, die Pharmakogenomik und andere Teildisziplinen der personalisierten Medizin voranzubringen.
Der neue Vorschlag gibt uns also mehr Personal und auch mehr Gelegenheit zum Dialog. Beides zusammen mit unseren Fortschritten bei der Entwicklung und Überprüfung von Richtlinien bedeutet, dass wir in einer sehr guten Verfassung sind, um in den nächsten fünf Jahren weitere Fortschritte zu erzielen.
Und schließlich, wie wird sich die personalisierte Medizin auf die Patienten auswirken?
Das ist die Kernfrage. Um zu verstehen, wie vielversprechend die Pharmakogenomik ist, sollten wir uns die Art und Weise ansehen, wie wir Patienten derzeit behandeln. Wenn Sie z. B. wegen Bluthochdruck zum Arzt gehen, wird er Ihnen eines von mehreren Blutdruckmedikamenten verschreiben, wobei nur sehr wenige Informationen darüber vorliegen, welches für Sie am besten geeignet ist. Es kann sogar sein, dass es keinen Grund gibt, warum Sie dieses bestimmte Medikament bekommen, außer dass Ihre Versicherung es bezahlt oder der Arzt Proben zur Verfügung hat. Wenn das Medikament nach vier bis sechs Wochen nicht anschlägt, werden Sie möglicherweise auf ein anderes Medikament umgestellt oder bekommen zusätzlich zum ersten ein weiteres Medikament.
Wir haben gelernt, dass dieser Versuch-und-Irrtum-Ansatz zu Unzufriedenheit der Patienten, schlechten klinischen Ergebnissen und höheren Kosten führt, insbesondere bei chronischen Krankheiten. Aber in vielen Situationen ist dieser empirische Ansatz der beste, den wir haben. Die personalisierte Medizin zielt darauf ab, die klinische Entscheidungsfindung zu rationalisieren, indem sie biologische Informationen nutzt, die durch einen Gentest oder Biomarker zur Verfügung stehen, und dann sagt: „Auf der Grundlage dieses Profils denke ich, dass Sie eher auf Medikament A oder Medikament B ansprechen oder weniger wahrscheinlich eine unerwünschte Reaktion auf Medikament C haben werden.“ Die Idee ist, den Patienten das richtige Medikament zu verabreichen, und zwar möglichst schnell.
Wenn wir die Konzepte der personalisierten Medizin früher in die behördliche Prüfung und die Entwicklung von Arzneimitteln einbeziehen können, könnten wir Medikamente entwickeln, die in Teilgruppen eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit haben. Die Patienten, bei denen die Wahrscheinlichkeit am größten ist, dass das Medikament wirkt, wenn es denn wirkt, könnten im Rahmen der Arzneimittelentwicklung bereits im Vorfeld identifiziert werden. Dies würde im Idealfall zu wirksameren Medikamenten und zu einem besseren Verständnis der Bevölkerungsgruppen führen, bei denen diese Medikamente wirken. Außerdem würden wir mehr über Sicherheitsprofile erfahren, eine bessere Vorstellung davon bekommen, bei wem schwerwiegende oder lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse auftreten können, und zusätzliche Informationen über die Dosierung erhalten. Nimmt man all dies zusammen, so erhält man einen wesentlich verfeinerten Ansatz für die Behandlung von Patienten, was die Auswahl der Medikamente, die Dosierung und die Überwachung der Patienten betrifft.
###
Issam Zineh ist Direktor, Office of Clinical Pharmacology (OCP), und Co-Direktor des Biomarker Qualification Program, Office of Translational Sciences, CDER/FDA. Von 2008-2012 war Dr. Zineh der stellvertretende Direktor für Genomik im OCP. Er ist ein erfahrener klinischer Pharmazeut, der früher an der Fakultät der University of Florida (UF) Colleges of Pharmacy and Medicine tätig war und stellvertretender Direktor des UF Center for Pharmacogenomics. Dr. Zineh erwarb seinen PharmD an der Northeastern University und absolvierte seine Facharztausbildung am Duke University Medical Center. Er absolvierte ein Stipendium für kardiovaskuläre Pharmakogenomik an der UF, wo er auch seinen MPH in Gesundheitspolitik und -management erwarb. Er ist ein anerkannter Experte auf dem Gebiet der klinischen Pharmakologie, Pharmakotherapie und Pharmakogenomik. Dr. Zineh ist Vorsitzender der Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group und sitzt im EGAPP-Lenkungsausschuss der Centers for Disease Control and Prevention. Als OCP-Direktorin ist Dr. Zineh Mitglied des CDER Senior Management Teams und leitet einen Stab von fast 150 Wissenschaftlern im Bereich Regulierung, die sich für die Verbesserung der Arzneimittelentwicklung und die Förderung regulatorischer Innovationen durch angewandte klinische Pharmakologie einsetzen.