Warum eine neue Immuntherapie gegen Lungenkrebs nur bei manchen Menschen wirkt

Als die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA im vergangenen Monat das Medikament Nivolumab (Opdivo®) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) zuließ, war dies ein weiterer Meilenstein für eine neue Generation von Krebstherapien, die das Immunsystem zur Zerstörung von Krebszellen einsetzen.

Das Medikament – ein so genannter PD-1-Inhibitor – beseitigt eine natürliche Bremse des Immunsystems. Ärzte und Wissenschaftler von Memorial Sloan Kettering waren maßgeblich an der Entwicklung dieses Ansatzes beteiligt, der in Kombination mit Standard-Krebstherapien beeindruckende Ergebnisse erzielt. Die Wirksamkeit des PD-1-Hemmers gegen Lungenkrebs ist besonders vielversprechend, da diese Krankheit sehr häufig vorkommt und dringend bessere Behandlungen benötigt.

Die Therapie hat bemerkenswerte Ergebnisse erzielt und bei einigen Patienten den metastasierenden Krebs vollständig beseitigt. Doch PD-1-Inhibitoren sind nur bei 20 bis 30 Prozent der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wirksam – und bisher konnten Ärzte nicht vorhersagen, welche Patienten am ehesten davon profitieren.

Jetzt haben Forscher Klarheit darüber gewonnen, gegen welche Art von Tumoren diese Behandlung am besten wirkt. Bei der Untersuchung von DNA-Veränderungen in Tumoren von NSCLC-Patienten, die mit Pembrolizumab, einem anderen PD-1-Inhibitor, behandelt wurden, identifizierten MSK-Wissenschaftler ein genetisches Muster, das mit einer erfolgreichen Behandlung korreliert. Dieses Muster ist charakteristisch für Tumore, die viele durch Rauchen verursachte Mutationen enthalten.

Die Ergebnisse, die in der Ausgabe vom 3. April in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht wurden, könnten den Einsatz von PD-1-Inhibitoren bei Lungenkrebspatienten leiten und auch klinische Studienansätze zur Untersuchung der Medikamente bei anderen Krebsarten beeinflussen.

„Der Zusammenhang zwischen rauchbedingten Mutationen und dem Ansprechen auf eine Immuntherapie war völlig unerwartet“, sagt der MSK-Krebsforscher Timothy Chan, der die Forschung leitete. „Und es ist das erste Mal, dass jemand gezeigt hat, dass eine weit verbreitete Mutationslandschaft eindeutig das Ergebnis einer Immuntherapie beeinflusst.“

Der Zusammenhang zwischen Rauchen und der Wirkung eines Medikaments

Die von Dr. Chan beschriebene Mutationslandschaft ist typisch für Zellen, deren DNA durch die Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien – einschließlich der im Zigarettenrauch enthaltenen – oder Strahlung geschädigt wurde. Dr. Chan und seine Kollegen, darunter der medizinische Onkologe Matthew Hellmann, der auf Lungenkrebs spezialisiert und einer der Erstautoren der Studie ist, führten eine gründliche DNA-Sequenzanalyse der Tumore von 34 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durch, die mit Pembrolizumab behandelt worden waren, das derzeit zur Behandlung von Melanomen eingesetzt und in klinischen Studien für Lungenkrebs und verschiedene andere Krebsarten untersucht wird. Sie entdeckten, dass Patienten eher auf die Therapie ansprechen, wenn ihre Tumor-DNA eine hohe Anzahl von Transversionen aufweist, ein charakteristisches Merkmal von Krebserkrankungen, die mit dem Rauchen zusammenhängen.

Bei den Patienten, deren Tumoren diese genetische Signatur aufwiesen, hatten 72 Prozent einen dauerhaften Nutzen von der Behandlung, der sechs Monate oder länger anhielt. Im Vergleich dazu traten diese Reaktionen nur bei 13 Prozent der Patienten auf, deren Tumoren eine niedrige Transversionszahl aufwiesen.

Ein Genomtest als Leitfaden für die Behandlung

Die Ergebnisse zeigen zwar, dass sowohl Raucher als auch Nichtraucher mit NSCLC von einer Anti-PD-1-Immuntherapie profitieren können, aber Raucher sprechen mit wesentlich höherer Wahrscheinlichkeit an. „Es ist relativ einfach herauszufinden, ob ein Patient die ‚Raucher-Signatur‘ aufweist, indem man seine Tumor-DNA sequenziert“, sagt Dr. Chan.

„Interessanterweise“, fügt er hinzu, „haben wir festgestellt, dass die Durchführung des Genomtests ein viel besseres Mittel zur Identifizierung von Respondern war als die Erhebung von Daten über die Rauchergeschichte der Patienten.“ Dies könnte daran liegen, dass die Anfälligkeit für Tabakkonsum von Mensch zu Mensch unterschiedlich ist und Patienten mit einer ähnlichen Rauchergeschichte möglicherweise nicht dieselbe Menge an Mutationen in ihrer Tumor-DNA aufweisen.

Genetische Tests könnten Ärzten und Patienten helfen, eine fundiertere Entscheidung darüber zu treffen, ob sie eine Anti-PD-1-Therapie gegen NSCLC durchführen sollten. Das bedeutet, dass Patienten mit einer Krankheit, die mit einer Immuntherapie nicht behandelbar ist, das Medikament und die damit verbundenen Nebenwirkungen erspart bleiben könnten. Diese sind oft nur leicht, können aber in einigen Fällen schwerwiegend oder sogar lebensbedrohlich sein.

Auswirkungen auf eine Reihe von Krebsarten

Die Auswirkungen der Ergebnisse gehen weit über NSCLC-Patienten mit diesem spezifischen Mutationsprofil hinaus. Rauchen kann zu vielen anderen Krebsarten als Lungenkrebs führen, darunter Kopf- und Hals-, Blasen- und Speiseröhrenkrebs. „All diese Krebsarten, die mit dem Rauchen zusammenhängen, haben eine ähnliche Mutationslandschaft“, erklärt Dr. Chan. Er geht davon aus, dass jeder Krebs, unabhängig davon, wo im Körper er zuerst auftritt, mit größerer Wahrscheinlichkeit auf das Medikament anspricht, wenn er die genetische Signatur trägt.

Zurzeit starten Forscher klinische Studien mit PD-1-Inhibitoren bei einer Reihe von Krebsarten, in der Hoffnung herauszufinden, warum manche Menschen darauf ansprechen und andere nicht. „Auf der Grundlage unserer Daten“, so Dr. Chan, „könnte es sinnvoll sein, diese Medikamente in erster Linie bei Patienten zu testen, deren Tumoren eine hohe Transversionsrate aufweisen“ und die daher bessere Chancen auf ein Ansprechen haben.

Neue Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Checkpoint-Inhibitoren

Im November berichteten Dr. Chan und seine Kollegen über Erkenntnisse, die erklären, warum ein anderes Immuntherapie-Medikament, Ipilimumab (Yervoy®), nur bei etwa einem von fünf Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wirkt. Eine Schlussfolgerung aus dieser Studie ist, dass je mehr Mutationen ein Tumor aufweist, desto wahrscheinlicher ist es, dass er auf Medikamente anspricht, die als Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind, wie Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab.

Insbesondere das Vorhandensein von Mutationen, die Krebszellen dazu bringen, neue Antigene zu exprimieren – Substanzen, die das Immunsystem „sehen“ kann und gegen die es eine Reaktion auslöst – scheint mit dem Ansprechen auf eine Immuntherapie verbunden zu sein.

Die neue Lungenkrebsstudie unterstützt diese Hypothese. Transversionen führen häufig zu Veränderungen im genetischen Code einer Zelle, was in einigen Fällen zur Produktion neuer Antigene führen kann. Eine Erklärung dafür, warum Lungentumore mit einer hohen Anzahl von Transversionen empfindlicher auf einen Checkpoint-Inhibitor reagieren, könnte darin bestehen, dass sie vom Immunsystem leichter erkannt werden.

„Es ist sehr wichtig zu sehen, dass die ersten Beobachtungen, die wir in Bezug auf Mutationen und das Ansprechen auf eine Immuntherapie beim Melanom gemacht haben, auch auf andere Krebsarten zutreffen“, bemerkt der Arzt und Wissenschaftler Jedd Wolchok, ein führender Experte für Immuntherapie und Mitautor der Studie. „Dies bestärkt uns in unserer Annahme, dass es gemeinsame Merkmale in der Beziehung zwischen dem Immunsystem und verschiedenen Krebsarten gibt.“

Die Forscher hoffen, dass diese Erkenntnisse es ermöglichen werden, noch bessere Ergebnisse für mehr Patienten mit verschiedenen Krebsarten zu erzielen. Dr. Chan weist darauf hin, dass die Wissenschaftler gerade erst beginnen, die Beziehung zwischen der genetischen Beschaffenheit eines Tumors und seiner Empfindlichkeit gegenüber Checkpoint-Inhibitoren zu verstehen. Künftige Studien könnten zeigen, ob Genveränderungen, die durch andere Faktoren als das Rauchen hervorgerufen werden, wie z. B. UV-Licht oder Alterung, dazu beitragen, das Ansprechen eines Tumors auf eine Immuntherapie zu beeinflussen.