Dados Genéticos
Tabela 1.
Tabela 1. PANK2 Mutações Identificadas em Pacientes com Neurodegeneração Associada ao Pantotenato de Kinase-Associada.
Mutações PANK2 foram encontradas em 66 das 98 famílias de pacientes com síndrome de Hallervorden-Spatz (Tabela 1). Das 49 famílias cujos membros apresentavam doença clássica, todas apresentaram mutações em PANK2. De 49 famílias cujos membros tinham doença atípica, foram encontradas mutações em 17 (35 por cento). Mutações nulas foram encontradas em 36 de 92 alelos em pacientes com doença clássica, mas em apenas 2 de 31 alelos em pacientes com doença atípica. Todos os pacientes com dois alelos nulos tinham a forma clássica da doença.
Duas mutações PANK2, ambas mutações errôneas, foram responsáveis por um terço dos alelos da doença. G411R constituiu 31 alelos relacionados à doença em 27 famílias, e T418M ocorreu 10 vezes em 6 famílias. G411R foi visto em um fundo de um haplótipo compartilhado derivado de marcadores que abrangia 1 cM e flanqueou o PANK2, indicando um efeito fundador para esta mutação (dados não mostrados). A maioria (81%) das 27 famílias com a mutação G411R eram de ascendência europeia. Nenhuma destas mudanças de sequência foi vista em mais de 100 cromossomas de controle.
Uma característica intrigante da mutação G411R é que em seis famílias que abrigavam esta mutação (quatro com doença clássica e duas com doença atípica), nenhuma mutação foi detectada no outro cromossoma. Famílias com apenas uma mutação identificada não eram distinguíveis daquelas com duas. Com nossa estratégia atual, algumas mutações seriam indetectáveis (por exemplo, as mutações promotoras). Entretanto, de nove famílias com alelos mutantes únicos, seis tinham um alelo com uma mutação G411R. Esta observação é impressionante porque as mutações em ambos os alelos foram detectadas em quase todas as famílias, e sugere que G411R pode ser semidominante, com um alelo suficiente para causar a doença dado certos antecedentes genéticos. Ao contrário desta hipótese, nenhum fenótipo de doença foi observado em G411R-heterozigotos pais portadores de pessoas afetadas. A exposição ambiental ou efeitos modificadores de outros genes, incluindo os das enzimas a jusante da coenzima Uma via sintética, pode também ter um papel na patogénese da doença, em concertação com o alelo G411R.
Clinical Findings
Na base da informação clínica existente, os 123 pacientes que foram estudados não foram diferentes dos 63 que foram excluídos devido a informação clínica insuficiente. A informação sobre cada característica clínica não estava disponível para cada paciente incluído na nossa coorte de estudo.
As características clínicas da nossa coorte de 66 pacientes PANK2-mutation-positive com doença clássica eram notavelmente homogêneas. A neurodegeneração associada ao pantotenato de cianose geralmente se apresentou antes dos 6 anos de idade (em 88% dos casos), com média (±SD) de idade no início de 3,4±3,0 anos (variação de 0,5 a 12). Os sintomas mais comuns foram dificuldades de marcha ou posturais, que ocorreram em 40 dos 51 pacientes para os quais havia informação disponível (78%). Esses sintomas eram muito menos comuns entre os pacientes que apresentavam a forma mais tardia da doença ou que não apresentavam mutações PANK2 (P<0,001).
As características neurológicas predominantes eram extrapiramidal e incluíam distonia, disartria, rigidez e coreoatose (51 de 52 pacientes). A distonia foi uma manifestação precoce quase constante (45 de 52 pacientes). A distonia precoce frequentemente envolvia a musculatura craniana e dos membros, com predomínio da distonia axial posteriormente. O envolvimento do trato corticospinal, com espasticidade, hiperreflexia e sinais do dedo do pé extensor, foi comum (13 de 52 pacientes ), assim como o declínio cognitivo (15 de 52 pacientes ). A convulsões não foram relatadas em nenhum paciente com doença clássica. Quarenta e cinco dos 66 pacientes com doença clássica (68%) apresentavam evidência clínica ou eletroretinográfica de retinopatia. A atrofia óptica foi pouco frequente, ocorrendo em apenas 2 de 66 pacientes (3 por cento). A acantocitose foi relatada em 8 por cento dos pacientes com doença clássica. Como a acantocitose não é procurada rotineiramente, sua verdadeira prevalência entre os pacientes com neurodegeneração associada ao pantotenato de cianose permanece incerta. Observamos que a neurodegeneração clássica associada ao pantotenato cianossódico progrediu a uma taxa não uniforme, com períodos de acentuada deterioração, muitas vezes com duração de um a dois meses, intercalados com períodos mais longos de estabilidade clínica. A maioria dos pacientes com neurodegeneração associada ao pantotenato clássico (85%) tornou-se não ambulatorial dentro de 15 anos após o início da doença.
As características clínicas dos 23 pacientes com síndrome Hallervorden-Spatz atípica e mutações de PANK2 foram heterogêneas. Estes pacientes eram significativamente mais velhos no início da doença do que os pacientes com doença clássica (13,7±5,9 anos vs. 3,4±3,0 anos , P<0,001). Em casos raros, estes pacientes tiveram problemas não específicos muito precoces (3 de 20 pacientes para os quais havia informação disponível), incluindo atraso no desenvolvimento (2 de 20 pacientes). Os defeitos extrapiramidais desenvolveram-se em 16 de 22 pacientes com doença atípica (73%), mas a distonia e a rigidez foram geralmente menos graves e mais lentamente progressivos do que nos pacientes com doença clássica. A maioria destes pacientes (14 de 22 ) continuou a ser capaz de caminhar para a idade adulta, mas em muitos a doença acabou por progredir para a perda da ambulação independente. Espasticidade, hiperreflexia e outros sinais de comprometimento do trato corticospinal eram comuns (3 de 17 pacientes) e progressivos, acabando por limitar a ambulação. O congelamento foi relatado em 3 de 20 pacientes com doença atípica (15 por cento). Evidência clínica de retinopatia ou atrofia óptica foi muito menos comum do que em pacientes com doença clássica (3 de 15 pacientes , P<0,001).
Um achado inesperado foi que em 9 dos 23 pacientes com neurodegeneração atípica associada ao pantotenato atípico (39 por cento), a dificuldade com a fala, incluindo palilalia (repetição de palavras ou frases) e disartria, foi a única característica que apresentou ou parte da doença inicial. Em contraste, nenhum paciente com neurodegeneração associada ao pantotenato clássico apresentou um defeito de fala (embora a disartria se tenha desenvolvido mais tarde em 16 desses pacientes). Os sintomas psiquiátricos com declínio cognitivo, reminiscentes de demência frontotemporal, foram proeminentes em pacientes com neurodegeneração atípica associada ao pantotenato cinaso (6 de 18 pacientes para os quais havia informação disponível) e raros em pacientes com neurodegeneração clássica associada ao pantotenato cinaso; esses sintomas incluíram mudanças de personalidade com impulsividade e explosões violentas, depressão e capacidade emocional.
Adicionalmente convincente é a comparação clínica entre pacientes com diagnóstico de síndrome de Hallervorden-Spatz atípico que tiveram uma mutação PANK2 e aqueles que não tiveram. Entre os pacientes para os quais os sintomas foram anotados nos prontuários, 6 dos 18 com doença atípica e mutações PANK2 apresentaram dificuldades de fala, enquanto nenhum dos 17 com doença atípica que não apresentaram mutações PANK2 teve essa apresentação (P<0,05). Os sintomas psiquiátricos desenvolveram-se em 6 dos 18 pacientes com doença atípica e mutações PANK2, mas em nenhum paciente com doença atípica sem mutações PANK2 (P<0,05). Caso contrário, os pacientes sem mutações PANK2 eram semelhantes àqueles com mutações: geralmente tinham disfunção extrapiramidal e do trato corticospinal; sua idade média no início da doença era de 7,0±9,9 anos (variação de 0,5 a 38); e seus históricos familiares indicavam que tinham irmãos afetados ou que seus casos eram esporádicos, ambos achados consistentes com herança autossômica recessiva.
Radiografias
Figura 1.
Figure 1. Padrões em Ressonância Magnética Cerebral Pesada em T2.
A imagem à esquerda é de um paciente normal. Uma imagem de um paciente PANK2-mutation-positivo com síndrome de Hallervorden-Spatz (centro) mostra hipointensidade (seta espessa) com uma região central de hiperintensidade (seta fina) no globo pálido medial (o sinal do globo ocular). Em uma imagem de um paciente mutation-negativo com síndrome de Hallervorden-Spatz (direita), apenas uma região de hipointensidade (seta) é vista no globus pallidus medial.
Foi encontrada uma correlação marcante entre os achados da RM e a presença ou ausência de mutações de PANK2 em pacientes com síndrome de Hallervorden-Spatz. Todos os exames de RM revistos em 28 pacientes com mutações de PANK2 (24 com doença clássica e 4 com doença atípica) mostraram áreas bilaterais de hiperintensidade dentro de uma região de hipointensidade no globus pallidus medial em imagens ponderadas em T2, um padrão conhecido como “olho do tigre “9 (Figura 1). Além disso, relatos de RM de 41 pacientes adicionais com mutação positiva (36 com doença clássica e 5 com doença atípica) os descreveram em detalhes como mostrando essas alterações específicas. De fato, nenhum paciente PANK2-mutation-positivo sem o sinal de olho no cutelo foi encontrado.
Nós também achamos que o recíproco é verdadeiro; ou seja, nós não encontramos evidências do padrão de olho no cutelo na RM em nenhum paciente mutation-negativo. Os filmes de RM de 16 pacientes negativos para mutação mostraram apenas hipointensidade no globus pallidus em imagens ponderadas em T2 (Figura 1). Neste grupo de pacientes, atrofia cerebelar e deposição de ferro no núcleo vermelho e núcleo dentado foram características comuns que não foram observadas em pacientes que tinham doença clássica ou naqueles que tinham doença atípica com mutações PANK2. Assim, o sinal ocular do gene está fortemente correlacionado com as mutações de PANK2 (P<0,001).
Na base dessa correlação, avaliamos o valor da ressonância magnética cerebral somente na previsão do estado de mutação. Em um pequeno subgrupo de pacientes sintomáticos com síndrome de Hallervorden-Spatz que não foram incluídos em nosso estudo devido a informação clínica insuficiente, identificamos seis pacientes apenas pela presença do sinal do olho do cutelo e analisamos seu DNA para mutações de PANK2. Todos os seis pacientes apresentaram mutações PANK2 em ambos os cromossomos, um resultado que suporta ainda mais a correlação entre a presença dessas mutações e o sinal do olho do cutelo.